一鍋三步由硝基芳烴合成鄰氨基酚衍生物

孫承博，張珠寶，陳藝中，匡禹豪，廖小建，馮鵬舉

暨南大學化學與材料學院，廣州 510632

官能團及其轉化是有機化學最基礎的知識點，通過實驗了解官能團的反應性質是掌握相關知識最直接的手段。將常見官能團的選擇性連續(xù)轉化融入一個緊湊的反應中，則便于學生直觀學習。本設計實驗的開展，有助于學生獲得如下訓練：第一，通過對現(xiàn)象的觀測、結果的分析，使實驗者了解各官能團的聯(lián)系以及反應選擇性的控制和實現(xiàn)；第二，通過緊湊多步的實驗設計，使實驗者實驗時更專注于試驗本身，減少以往有機反應不必要的實驗等待過程，促使實驗者統(tǒng)籌規(guī)劃實驗進行，做到有條不紊；第三，通過原位三步反應加料時間和方式的掌握，使學生了解觀察實驗現(xiàn)象的重要性以及反應時間對實驗結果的影響；第四，硝基是涉及轉化反應較豐富的官能團，通過該反應學習加深對基本官能團的認識，了解硝基轉化產物的監(jiān)測方法和產物數(shù)據(jù)表征；最后，通過該實驗，使學生具備學科前沿研究的基本技能，創(chuàng)新性利用所學知識解決問題，并培養(yǎng)良好的科研素養(yǎng)(圖1)。

圖1 官能團轉化及硝基轉化多樣性示例

鄰氨基酚類化合物廣泛地存在于藥物分子中，如GSK2126458，一種高效的口服磷脂酰肌醇III激酶抑制劑(PI3K)，再如BMS-488043是治療HIV感染的特殊小分子[1]。盡管這類分子展現(xiàn)出非常出色的藥用價值，但關于這類分子實用的合成策略非常少見[2]。最早使用的合成方法是醇與各類缺電子芳基化合物發(fā)生SNAr型取代反應，而后再經硝基還原實現(xiàn)[3]；金屬催化的氨化及烷氧基化反應是合成此類化合物的常用方法，然而此方法的開展常需要對原料進行預官能團化，且反應中官能團兼容性較差[4]。N-芳基-O-保護的羥胺衍生物經[3,3]-σ重排是一個比較便捷的得到鄰氨基酚類衍生物的途徑[5,6]，少數(shù)一些報道展示了此方法的高效性[7]。這類重排反應的實現(xiàn)依賴于原料芳基羥胺化合物的高效合成，通常羥胺化合物久置空氣中容易氧化[8]，同時芳基羥胺由硝基芳烴選擇性還原得到，一般產物中會夾雜芳胺等副產物，分離十分困難[9]，大大限制了此方法的應用。

利用[3,3]-σ重排由芳基羥胺衍生物獲得鄰氨基酚衍生物最關鍵的是如何高效、高選擇性地實現(xiàn)硝基轉化為羥胺以及羥胺的選擇性保護。我們嘗試以穩(wěn)定易得的芳基硝化物為原料，將幾步反應在一鍋內實現(xiàn)，避免中間體的分離和保存。眾所周知，官能團選擇性轉化的實現(xiàn)，需要精確選擇反應試劑、掌控反應時間、調整加料策略。本實驗選擇活性較高的銠碳金屬負載型催化劑，利用水合肼原位產生氫氣為還原劑，實現(xiàn)高效、高選擇性還原芳基硝化物為芳基羥胺，而后滴加乙酰氯的四氫呋喃溶液以及控制反應時間，實現(xiàn)羥胺的選擇性保護，最后在三乙胺為堿的環(huán)境下，加入對甲苯磺酰氯實現(xiàn)[3,3]-σ重排，得到鄰氨基酚衍生物(圖2)。反應過程用TLC板實時監(jiān)測，最終產物用1H NMR、13C NMR以及高分辨質譜加以確證。反應涉及多種官能團轉化，現(xiàn)象豐富，反應操作多樣，實驗時間緊湊，適合培養(yǎng)學生觀察和動手能力，同時幫助學生架構各官能團轉化的知識網絡。

圖2 一鍋法實現(xiàn)芳基硝化物的多步轉化

1 實驗部分

1.1 實驗原理

1.1.1 芳基硝化物還原為羥胺

硝基化合物的還原是一個復雜的過程，常常會生成多種副產物，如亞硝基化合物、羥胺化合物、芳基氨化物、氧化偶氮化合物、偶氮化合物以及1,2-二烴基肼(圖3)。在中性或弱酸性條件下，硝化物的還原中間體的羥胺化合物進一步還原的速度比較慢，這為高選擇性得到此類化合物提供了可能。本實驗以銠碳金屬負載催化劑，分解水合肼產生氫氣，在中性條件下快速還原硝基化合物為芳基羥胺。

圖3 硝基化合物可能的還原產物

1.1.2 芳基羥胺化合物的選擇性保護

羥胺化合物有兩個活性中心，即羥胺N/O親核位點。當進行乙酰基保護時，由于N原子親核性較強，優(yōu)先被保護；若反應在較強堿性條件下(如三乙胺)，則羥基會被奪去氫原子，隨之進攻保護試劑乙酰氯，得到雙保護產物；而選擇性N保護中間體在反應體系中長時間不處理，其自身會發(fā)生N、O之間的乙酰基交換，而生成只有O-乙酰基保護的副產物(圖4)。該步驟需要控制反應中選取的堿以去除生成的鹽酸而不易引發(fā)副反應，同時要檢測產物生成后，立刻進行反應后處理，避免重排反應發(fā)生。

圖4 羥胺化合物的選擇性保護

1.1.3 [3,3]-σ重排

羥胺選擇性保護的中間體在較強堿(三乙胺)的作用下與對甲苯磺酰氯反應，中間產物在室溫下就可以經[3,3]-σ重排獲得相應的鄰氨基酚衍生物(圖5)。

圖5 [3,3]-σ重排反應機理

1.2 主要儀器和試劑

1.2.1 儀器

磁力攪拌器(MS5，Lab Fish)、循環(huán)水式多用真空泵(SHZ-D III，上海儀昕科學儀器有限公司)、旋轉蒸發(fā)儀(RV 3 eco，IKA)、三用紫外線分析儀(ZF-6，上海嘉鵬科技有限公司)、電熱鼓風干燥箱(DGX-9053BC-1，上海福瑪實驗設備有限公司)、核磁共振波譜儀(NMR) (Bruker Avance 300/400 MHz，以DMSO-d6/CDCl3為溶劑，TMS作內標，瑞士布魯克科技有限公司)、高分辨液質聯(lián)用儀(1290LC-6545 QTOF MS，美國安捷倫科技有限公司)。

1.2.2 試劑

5% Rh on Carbon (Rh/C) (Dry，阿法埃莎化學有限公司)、碳酸氫鈉(NaHCO3) (AR，西隴科學股份有限公司)、乙酰氯(AcCl) (98%，安耐吉化學有限公司)、四氫呋喃(THF) (99.5%，安耐吉化學有限公司)、硝基苯(AR，天津市福晨化學試劑廠)、對溴硝基苯(AR，天津市福晨化學試劑廠)、對硝基苯甲酸甲酯(AR，天津市福晨化學試劑廠)、2-溴-5-硝基吡啶(AR，上海達瑞精細化學品有限公司)、2-氯-5-硝基吡啶(AR，上海達瑞精細化學品有限公司)、2-氯-3-溴-5-硝基吡啶和2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(AR，上海邁瑞爾化學技術有限公司)、水合肼(NH2NH2H2O) (98%，阿拉丁試劑上海有限公司)、三乙胺(Et3N) (AR，天津市大茂化學試劑廠)、對甲苯磺酰氯(TsCl) (99%，安耐吉化學有限公司)、乙酸乙酯(EtOAc) (AR，General-Reagent)、石油醚(PE) (AR，General-Reagent)、N-2-吡咯-5-硝基吡啶(> 95%NMR純度，實驗室自制)、N-2-吡唑-5-硝基吡啶(> 95% NMR純度，實驗室自制)、N-2-引唑-5-硝基吡啶(> 95% NMR純度，實驗室自制)。

1.3 實驗步驟/方法

1.3.1 反應嘗試及條件優(yōu)化

我們選用實驗室比較常用的四氫呋喃為溶劑，通過優(yōu)化反應時間、酰化試劑的使用、加料時機的掌控，獲得了最優(yōu)的反應條件，具體實驗條件的篩選和注意事項的聲明如下：

(1) 嘗試無水四氫呋喃和普通試劑級四氫呋喃，發(fā)現(xiàn)未干燥的四氫呋喃會大大降低銠碳的反應活性，反應中會有大量硝基化合物剩余，如果延長反應時間，則硝基化合物會絕大部分生成過還原產物芳胺。

(2) 嘗試用含水的銠碳負載型催化劑，發(fā)現(xiàn)無法引發(fā)該反應。

(3) 嘗試以乙酸酐代替乙酰氯進行酰基化反應，發(fā)現(xiàn)乙酸酐反應活性較低，需要較長的反應時間，從而使反應生成副產物。

(4) 反應中我們嘗試各種堿，發(fā)現(xiàn)第二步酰化反應用碳酸氫鈉效果最好，第三步重排反應用三乙胺效果最好。

(5) 由于對甲基苯磺酰氯為固體，其在稱量定量上有一定優(yōu)勢，但氣味較大，我們嘗試液體苯磺酰氯為替代品，發(fā)現(xiàn)其反應效率與對甲苯磺酰氯相當，且可以直接用針頭通過體積定量抽取，避免氣味污染空氣。若實驗室通風效果良好，建議使用對甲苯磺酰氯，避免使用針頭，產生廢棄物。

(6) 本實驗選用市售的7種廉價芳基硝化物及自制3種芳基硝化物，反應均表現(xiàn)出較高的效率，反應具有普適性。

(7) 反應具有豐富的現(xiàn)象，如氣體產生、銠碳催化劑形態(tài)的變化、溶液顏色的變化等；反應產物可用多種方法觀測鑒別，如第一步羥胺產物具有紫外顯色性、磷鉬酸顯色性、碘熏顯色性，第二步產物具有紫外顯色性、碘熏顯色性，第三步反應具有紫外顯色性、碘熏顯色性等。

1.3.2 代表性具體步驟

(1) 反應操作(各步反應現(xiàn)象如圖6)。

圖6 反應的實時監(jiān)控圖示

第一階段：

反應在室溫、空氣條件下進行。2-溴-5硝基吡啶(1.0 mmol, 1.0 equiv.)，5% Rh/C (6.6 mg,x(Rh) =0.6%)，四氫呋喃(10.0 mL, 0.1 mol·L-1)，磁力攪拌子置于100 mL的圓底燒瓶中，混合溶液在磁力攪拌器上攪拌。水合肼(60.0 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv.)逐滴加入上述反應液中。可觀察到反應立刻產生大量氣泡，分散很好的Rh/C催化劑聚集成塊狀。反應在室溫下攪拌0.25 h，發(fā)現(xiàn)Rh/C大量黏附于瓶底。

第二階段：

向反應體系中加入NaHCO3(102 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv.)，隨后加入乙酰氯(1.2 mmol, 1.2 equiv.)的四氫呋喃溶液(2 mL, 0.6 mol·L-1)。反應在室溫下攪拌0.25 h，可觀察到粘附于瓶底的Rh/C為黑色結塊，溶液顏色發(fā)生明顯變化。

第三階段：

對甲苯磺酰氯(380 mg, 2.0 equiv.)以及Et3N直接加入上述反應溶液中，混合液在室溫下攪拌3 h。有機相直接用裝有硅藻土的砂芯漏斗過濾，用乙酸乙酯洗滌，收集有機相。

(2) 產物純化。

向有機相中加入硅膠，(一般投入難揮發(fā)性物質1 g需加6 mL硅膠)，進行干法拌樣。旋轉蒸發(fā)儀旋干反應液，得到產物分散較好的硅膠粉，經硅膠層析柱分離，淋洗劑為石油醚(PE)和乙酸乙酯(EtOAc)(V(PE) :V(EtOAc) = 5/1至1/1)，試管收集淋洗液，薄層色譜板確定產物分布，合并有產物的組分，濃縮至干，得到白色至黃色固體，稱量計算收率，收集固體于小玻璃瓶并做好標記，保存于冰箱。

(3) 產物結構測定。

反應產物溶于氘代氯仿或氘代二甲亞砜，利用核磁共振波譜儀測定氫譜和碳譜，確定產物的純度和結構，進一步用高分辨質譜儀確定產物的正確性。

2 結果與討論

2.1 反應的可重復性驗證

實驗選取2-溴-5-硝基吡啶為原料，組織三位實驗者獨立各進行5次實驗(15次獨立實驗)，綜合評價反應過程和效果，所得結果如圖7和表1所示。反應過程均用薄層色譜板監(jiān)測(展開劑為V(PE) :V(EtOAc) = 3/1或5/1)，現(xiàn)象基本一致，產率能夠很好地復現(xiàn)。

表1 反應的可復現(xiàn)性測試結果與分析

圖7 反應方程式

2.2 反應的底物兼容性驗證

得到模板反應良好的復現(xiàn)性，我們繼續(xù)考察了該反應的底物兼容性。反應過程用TLC板實時跟蹤，展開劑為石油醚和乙酸乙酯(V(PE) :V(EtOAc) = 1/1至5/1)。產物數(shù)據(jù)用NMR及高分辨質譜表征。結果表明反應具有良好的底物兼容性，取代的硝基苯以及3-硝基吡啶衍生物，均能在優(yōu)化的條件下完成轉化，產物均為白色至黃色固體，便于存放(圖8)。產物具有多個官能團，便于后續(xù)衍生。

圖8 反應的底物適用范圍探索

2.3 反應特點、注意事項及反應實例

2.3.1 反應特點

該一鍋法反應可以拆分成三步獨立反應，每一步均能獲得較高的產率，其中第一步和第二步反應后不用柱分離可直接用裝有硅藻土的砂芯漏斗過濾，即可得到核磁純度大于90%的產物。最終產物中的OTs基團可以在堿性條件下去保護獲得羥基，乙酰基保護的芳胺在一定條件下脫除乙酰基，獲得芳胺，同時鄰位的氨基和羥基可繼續(xù)衍生合成各類噁唑環(huán)。

2.3.2 反應注意事項

反應中使用了水合肼、硝基化合物、乙酰氯等，操作時應采用危險規(guī)避措施。學生操作時需要帶手套和護目鏡。反應中使用活性較高的銠碳催化劑，需要快速稱量，同時其經過多步反應后活性降低，后處理危險性低。

2.3.3 反應實例

現(xiàn)以其中兩個產物(2a和2f)合成為例，來展示化合物性狀、反應效果和數(shù)據(jù)表征方式。

以硝基苯為原料經選擇性還原、選擇性羥胺保護及后續(xù)[3,3]-σ重排，以81%的收率獲得了產物2a(圖9)。反應分三個階段進行，每個階段我們均利用薄層色譜法進行監(jiān)測，跑板情況通過紫外顯色、磷鉬酸顯色以及碘顯色觀察，展示于圖10。產物由核磁氫譜、碳譜及高分辨質譜表征，相關數(shù)據(jù)總結如下：2a為棕色固體，投入1.0 mmol原料可獲取產物為247 mg，產率為81%，產物Rf= 0.30 (V(PE) :V(EtOAc) = 5 : 1)；NMR數(shù)據(jù)：1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：8.22 (d,J= 8.2 Hz, 1H)，7.75 (d,J= 8.4 Hz, 2H)，7.57 (s, 1H)，7.38 (d,J= 8.2 Hz, 2H)，7.28 (d,J= 8.0 Hz, 1H)，7.02 (d,J= 8.0 Hz,1H)，6.90 (d,J= 8.0 Hz, 1H)，2.52 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：168.9，146.3，139.1，131.8，131.4，130.2，128.7，127.9，124.5，123.0，122.9，24.8，22.0。高分辨質譜數(shù)據(jù)：HRMS (ESI-TOF) (m/z)，理論值C15H14NO4S-([M-H]-) 304.0649，實驗值 304.0654。

圖9 化合物2a合成的反應式

圖10 2a合成各階段的TLC板監(jiān)測圖(原料，反應液和交叉點)

以2-氯-3-溴-5-硝基吡啶為原料經選擇性還原、選擇性羥胺保護及后續(xù)[3,3]-σ重排，以61%的收率獲得了產物2f (圖11)。反應分三個階段進行，每個階段均利用薄層色譜法進行監(jiān)測，跑板情況通過紫外顯色、磷鉬酸顯色以及碘顯色觀察，展示于圖12。產物由核磁氫譜、碳譜及高分辨質譜表征，相關數(shù)據(jù)總結如下：2f為淡黃色固體，投入1.0 mmol原料可獲取產物為255 mg，產率為61% , 產物Rf= 0.35(V(PE) :V(EtOAc) = 5 : 1)；NMR數(shù)據(jù)：1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO, 25 °C,δ)：10.00 (s, 1H)，8.70(s, 1H)，7.87 (d,J= 8.3 Hz, 2H)，7.50 (d,J= 8.3 Hz, 2H)，2.43 (s, 3H)，2.00 (s, 3H)。13C NMR (75 MHz,(CD3)2SO, 25 °C,δ)：169.4，146.2，144.8，139.5，138.2，132.5，130.0，128.7，125.9，117.0，23.4，21.2。高分辨質譜數(shù)據(jù)：HRMS (ESI-TOF) (m/z)，理論值 C14H12BrClN2O4SNa+([M +Na]+) 440.9282，實驗值 440.9312。

圖11 化合物2f合成的反應式

圖12 2f合成各階段的TLC板監(jiān)測圖(原料，反應液和交叉點)

3 結語

本實驗結合本科有機化學的重點章節(jié)知識，將硝基化合物的多樣性和選擇性轉化有機融入一鍋法反應中，反應具有一定的底物普適性，反應產物具有多種官能團，便于后續(xù)衍生，且合成的鄰氨基酚類物質在醫(yī)藥、染料等方面具有廣泛應用。

本實驗在室溫條件下進行，操作簡單，各步現(xiàn)象明顯便于觀察，產率較高，在較短時間內完成了硝基官能團的選擇性還原、羥胺化合物的選擇性保護以及室溫條件下[3,3]-σ重排。該反應涉及多官能團的連續(xù)轉化，便于學生對各類官能團建立關聯(lián)性認知。

實驗藥品大部分為商業(yè)可得的原料，反應內容涉及TLC板反應監(jiān)測，柱層析分離純化產物，核磁測定反應產物純度及結構，高分辨質譜確定產物分子量信息等，內容豐富。

本反應用時3.5 h左右，內容貼近課本基礎知識，瞄準學科前沿，可操作性強，適合用于本科創(chuàng)新實驗教學。