不對稱催化合成手性α-氨基酮

文巍，李朝星，葉芳秀，李靜烽，郭其祥

西南大學化學化工學院，重慶 400715

1 引言

手性是自然界的基本屬性之一，手性化合物對于人類健康和社會生活更是具有重要的意義。目前世界上使用的藥物中手性藥物超過50%，而手性藥物的不同對映異構體，在生物體內的藥理活性、代謝過程及毒性往往存在顯著的差異。如治療妊娠嘔吐的藥物沙利度胺，只有(R)-異構體有鎮靜作用，而(S)-異構體則具有致畸作用；又比如除草劑吡氟禾草靈，只有(R)-異構體是有效的。因此，具有單一手性構型化合物的獲取是有機合成化學的重要研究內容。

“手性”和“對映異構”是有機化學中的基本概念，也是本科有機化學教學中的重點和難點內容[1,2]。但在教學過程中發現，該部分涉及到化合物的空間結構，需要有較強的空間想象力，所以學生往往感到該部分內容抽象，不易掌握。有機化學是一門實踐性很強的學科，因此我們設想從實驗教學的角度出發，通過學生的親身實踐，在實驗中形成對于“手性”直觀的認識，建立手性分子清晰的空間立體概念，加深對相關知識的理解。但在現有有機實驗教材中，關于手性化合物合成的實驗內容非常少見[3]。

不對稱催化是繼底物誘導、輔基控制、手性試劑控制之后的第四代不對稱合成手段[4]。它只需在催化量手性化合物的作用下即可實現大量光學活性產物的制備，具有重要的研究價值和廣闊的應用前景。2001年諾貝爾化學獎就授予了在不對稱催化氫化和不對稱催化氧化方面做出突出貢獻的William S.Knowles、野依良治和K.Barry Sharpless三位化學家。將不對稱催化合成實驗融入到本科教學中是有機化學實驗教學發展的必然趨勢。當前有機化學實驗教材中關于不對稱催化合成的實驗教學案例還非常少見。因此，開發適合于本科實驗教學的不對稱催化合成案例是一項極其重要的工作。

不對稱有機催化是21世紀初才發展起來的不對稱催化合成新概念，并于近二十年得到了蓬勃的發展。與其他催化手段相比，它具有催化劑結構簡單、催化活化機制較為明確、立體控制模型易于理解、催化條件溫和、環境友好等特點。手性有機小分子催化是非手性有機分子催化在立體選擇性控制上的升級，鑒于非手性有機分子催化的化學反應在現有本科實驗教材中已有較多的案例，將不對稱有機催化的化學反應設計為教學實驗是最為合適的，它不僅能與現有教學案例良好銜接，還能為學生將來進一步的深造打下基礎。

2015年，Organic Letters上報道了一例手性布朗斯特酸催化合成α-氨基酮的三組分不對稱還原胺化反應[5]。我們認為，這一科研成果具有成為本科教學實驗的潛力，其原因在于：(1) 使用手性酸作為催化劑。非手性酸催化的化學反應在現有教學案例中已有較多的體現，如酸催化合成酯、合成醚等。已有的實驗認知可以讓學生們很好地認識手性酸催化的催化機制；(2) 反應過程包括酸催化酮與胺縮合生成亞胺以及亞胺被還原成胺，在理論教學中有詳細講解，學生很容易理解相應的反應歷程；(3) 手性α-氨基酮是有機合成中重要的合成子，可以進一步培養學生們“學以致用”的觀念；(4) 該反應涉及的反應物廉價易得、反應條件溫和、反應設備常規，具備了好的普及前景；(5) 從現有實驗案例常見的兩組分反應、非手性合成升級為三組分反應、手性合成，具備了復雜性、挑戰性和高階性等特征。

基于以上考慮，我們選擇將上述手性酸催化合成α-氨基酮的不對稱三組分還原胺化反應開發為本科教學實驗，通過同小組學生使用手性構型不同、取代基不同的催化劑來催化該反應，探究催化劑結構對對映選擇性控制結果的影響，并引入多種現代表征手段對產物結構和相關物理性質進行測定。該實驗的實施有利于學生學習復雜化學反應操作、理解復雜化學反應歷程、分析立體選擇性控制影響因素以及培養學生進行創新性實驗研究的能力。這是圍繞“增長知識見識、增強綜合素質”的育人目標，將前沿科學知識和科學研究方法融入到教育教學活動中，引導學生在科研環境中參與研究性學習，激發學生科學精神和創新意識的教學新舉措。

2 實驗部分

2.1 實驗目的

(1) 掌握手性酸催化三組分不對稱還原胺化反應制備α-氨基酮的方法；

(2) 掌握無水無氧操作，鞏固過濾、柱層析等基本實驗操作；

(3) 理解手性磷酸催化亞胺還原的立體控制模型；

(4) 了解不對稱合成的實現方式及手性化合物的表征手段。

2.2 實驗原理

本綜合實驗所選取的不對稱催化三組分還原胺化反應如圖1所示：丁二酮1、苯胺2和2-萘基苯并噻唑啉3在不同手性構型的布朗斯特酸(R)-4a或(S)-4b的催化下，得到手性α-氨基酮化合物5，同時苯并噻唑啉3轉化為苯并噻唑6[5]。

圖1 布朗斯特酸催化的三組分還原胺化反應

以手性酸(R)-4a催化該反應為例來說明其具體的反應歷程(圖2)：在手性酸(R)-4a作用下，丁二酮與苯胺脫水縮合形成α-亞胺酮中間體I (int-I)，然后與氫源3經過過渡態I (TS I)發生轉移氫化反應生成手性α-氨基酮5。從反應的可能過渡態TS I可以看出：(1) 催化劑(R)-4a的酸性位點(質子)通過與亞胺氮原子形成氫鍵來增強亞胺的親電性，堿性位點(P＝O)提供氧原子與苯并噻唑啉的胺基形成氫鍵來增強化合物3的親核性，并通過催化劑自身的手性，誘導氫原子從亞胺的Si面進攻，獲得R構型的手性α-氨基酮化合物5[6]；(2) 催化劑分子靠近苯并二氫噻唑一端的Ar基團處于紙面外側，為了減小相互作用時的位阻效應，苯并二氫噻唑的苯環處于紙面內側(作用a)；同理，催化劑分子靠近亞胺中間體一端的Ar基團處于紙面內側，亞胺氮原子上的苯環以及體積較大的甲基酮基團均處于紙面外側才能有效降低過渡態的能量(作用b)。因此，位阻效應是導致亞胺中間體的Si面被進攻而生成R-5的主要因素，催化劑分子Ar基團體積的大小將在一定程度上影響產物的對映選擇性。催化劑(S)-4b催化該反應的可能過渡態可由(R)-4a類推得出。

圖2 三組分還原胺化反應歷程及可能過渡態

氫源2-萘基苯并噻唑啉3的合成是以鄰氨基苯硫酚和2-萘甲醛作為原料，在室溫下縮合得到[7](圖3)。

圖3 2-萘基苯并噻唑啉的合成

2.3 試劑或材料

本實驗中使用到的主要實驗試劑如表1所示。催化劑(R)-4a、(S)-4b可直接購買，也可由實驗準備教師從聯二萘酚出發，參考文獻[5]報道的路線經過簡單的化學反應制備得到，并用2 mol·L-1HCl酸化后提供給學生使用。

表1 實驗試劑

2.4 儀器和表征方法

本實驗中使用到的主要儀器如表2所示。

表2 主要儀器

本實驗通過核磁共振氫譜(1H NMR)和碳譜(13C NMR)表征了所合成α-氨基酮5的結構；使用旋光儀測定了手性α-氨基酮5的比旋光度；通過手性高效液相色譜(HPLC)測定了所合成的手性α-氨基酮5的對映體過量(ee)。具體測試條件如下：

核磁共振儀測定α-氨基酮的1H NMR和13C NMR：以CDCl3作為溶劑，TMS為內標。

旋光儀測定手性α-氨基酮5的比旋光度：測定溫度為25 °C，使用鈉光燈，溶劑為CHCl3。

手性HPLC測定α-氨基酮5對映體過量：色譜柱為Daicel Chiralpak OJ手性柱(4.6 mm × 250 mm,5 μm)；流動為V(正己烷) :V(異丙醇) = 90 : 10；流速為1 mL·min-1；柱溫為30 °C；檢測波長為254 nm；兩個單一對映異構體的保留時間分別為t1= 12.897 min，t2= 17.315 min。

2.5 實驗步驟/方法

2.5.1 合成2-萘基苯并噻唑啉3的實驗步驟

在裝有攪拌子的50 mL圓底燒瓶中加入625 mg (5.0 mmol)鄰氨基苯硫酚，并加入20 mL無水乙醇溶解。在攪拌的情況下，向上述溶液中加入796 mg (5.1 mmol) 2-萘甲醛。在室溫下繼續反應，體系由黃色透明溶液逐漸變得渾濁，最終呈白色懸濁液。薄層色譜(V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1，紫外顯色)監測反應，至鄰氨基苯硫酚消耗完全(大約1 h)。抽濾，并用少量無水乙醇洗滌固體。收集固體，經真空干燥，得白色固體2-萘基苯并噻唑啉3 (684 mg，2.6 mmol，52%)。實驗現象及薄層色譜情況如圖4所示。

圖4 制備2-萘基苯并噻唑啉的實驗現象(a)及薄層色譜(b)

2.5.2 布朗斯特酸催化還原胺化合成α-氨基酮5的實驗步驟

在10 mL干燥的Schlenk反應管中加入200 mg預先高溫活化的5 ? (1 ? = 0.1 nm)分子篩、78.9 mg(0.30 mmol) 2-萘基苯并噻唑啉3以及15.0 mg (R)-4a (0.02 mmol)或11.2 mg (S)-4b (0.02 mmol)。氮氣置換3次，加入1 mL干燥的甲苯，26.2 μL (0.30 mmol) 2,3-丁二酮和18.2 μL (0.2 mmol)苯胺，在30 °C氮氣保護下充分攪拌反應。薄層色譜監測反應(V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1，茚三酮顯色)，至苯胺完全消失(大約2 h)。

將粗產品轉移至100 mL圓底燒，加入0.5 g硅膠拌樣。干法裝柱(300–400目硅膠10 g)，經柱層析(200 mL洗脫劑，V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1)純化，除去生成的2-萘基苯并噻唑和催化劑等。收集含有產物的洗脫液，旋轉蒸發濃縮并用真空干燥，得白色固體狀手性α-氨基酮5 (使用催化劑(R)-4a：31.3 mg，0.192 mmol，96%；(S)-4b：19.9 mg，0.122 mmol，61%)。薄層色譜情況與產品性狀如圖5所示。

圖5 不對稱催化合成α-氨基酮的薄層色譜(a)及產品性狀(b)

3 結果與討論

3.1 核磁表征化合物結構

我們應用核磁共振對α-氨基酮化合物5進行了結構表征(圖6)，具體1H NMR、13C NMR及其歸屬情況如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)：δ7.17 (t,J= 7.9 Hz, 2H, Ar-H)，6.72 (t,J= 7.3 Hz, 1H, Ar―H)，6.56 (d,J= 7.9 Hz, 2H, Ar―H)，4.36 (br s, 1H, N―H)，4.06 (q,J= 7.0 Hz, 1H, CH), 2.20 (s, 3H,CH3)，1.41 (d,J= 7.0 Hz, 3H, CH3)；13C NMR (150 MHz, CDCl3)：210.0 (C＝O)，146.5 (C, Ar)，129.4(CH, Ar)，118.0 (CH, Ar)，113.0 (CH, Ar)，58.6 (CH)，25.8 (CH3)，18.0 (CH3)。

圖6 α-氨基酮5的1H NMR和13C NMR譜圖

3.2 比旋光度的測定及手性構型的確定

旋光性是手性物質的特征屬性，通過比旋光度的測定能夠表征手性化合物使偏振光發生偏轉的角度大小和偏轉方向。若一個手性化合物使偏振光向右偏轉(用“+”表示)，則它的對映異構體必然使偏振光向左偏轉(用“-”表示)。我們對所合成的α-氨基酮5進行了比旋光度的測定，結果如表3所示。

表3 化合物5的比旋光度及絕對構型

經測定，催化劑(R)-4a得到的手性α-氨基酮5與文獻對比具有相反的旋光特性，因此所合成的手性α-氨基酮5的對映體是以R構型為主；而催化劑(S)-4b得到的手性α-氨基酮5與文獻報道的旋光特性相同，因此其對映體是以S構型為主。

3.3 手性高效液相色譜分析

手性高效液相色譜(HPLC)是目前測定對映體組成最有效和使用最廣泛的方法。我們首先用手性HPLC對所合成的外消旋體(±)-5進行分離，得到了兩個單一對映體的保留時間分別為12.897 min和17.315 min。再在相同的液相條件下分別對由催化劑(R)-4a和(S)-4b催化得到的α-氨基酮5進行分析，通過峰面積的比例可以計算出所合成的手性α-氨基酮5對映異構體的比例分別為R:S= 89.6 : 10.4 (即ee為79.2%)和R:S= 30.7 : 69.3(即ee為38.6%) (圖7)。

圖7 α-氨基酮5的手性HPLC譜圖

3.4 學時說明及思考題

3.4.1 學時說明

本綜合實驗中，2-萘基苯并噻唑啉3的合成大約需要3 h；不對稱催化合成手性α-氨基酮5的實驗大約需要5 h；使用核磁共振、旋光儀和手性高效液相色譜等對產物進行結構表征、比旋光度測定以及對映異構體比例測定等儀器分析實驗，一共大約需要3 h。教學過程中，可根據實際課時選擇部分實驗內容，也可將該綜合實驗分為多個部分，多次完成。

3.4.2 實驗實施方案

參與實驗的學生2人一組，每人按照標準操作步驟單獨進行實驗。學生甲使用催化劑(R)-4a，乙使用催化劑(S)-4b，分別催化上述三組分反應來制備目標產物。并將產物進行核磁共振、旋光和手性高效液相色譜測試。手性HPLC測試所需外消旋催化產物由實驗準備老師提供。結合實驗結果，對思考題進行討論。

3.4.3 思考題

(1) 本反應中催化劑的手性構型和產物的手性構型之間存在什么關系？請進一步查閱文獻了解不對稱催化反應中影響產物絕對構型的因素。

(2) 該不對稱催化反應中對映選擇性的影響因素有哪些？它們是如何影響反應的對映選擇性的？

(3) 該實驗最高僅獲得了79%的對映選擇性，還有什么手段能夠提高其對映選擇性？嘗試設計一種可能有效提高產物對映選擇性的策略。

(4) 試推導(S)-4b催化該反應的可能過渡態模型。

4 結語

本實驗設計了一個不對稱催化合成手性α-氨基酮的三組分有機合成綜合實驗。本實驗所采用的反應原料簡單易得、反應條件溫和、反應設備常規，便于推廣。反應過程既有效結合了現有本科教學案例，又在反應物組分及立體選擇性控制上做了層次提升；既鞏固了已學過的過濾、柱層析等基本操作，又學習了無水無氧等高級有機合成手段；既包含了核磁共振等有機化合物的常規表征技術，又運用了手性化合物特有的旋光測定、手性高效液相色譜等表征方法。本實驗能有效增強學生的綜合實驗能力，激發學生的科學精神和創新意識。

5 創新性/特點/特色聲明

(1) 將不對稱催化的三組分還原胺化反應開發為本科教學實驗；

(2) 實驗內容豐富，綜合性強，兼具復雜性、探究性、挑戰性和創新性；

(3) 有效銜接本科階段及未來研究生階段相關知識的學習。