香芹酮的選擇性環氧化

李玲，張學艷，汪小滿，凌劍，史勇

云南大學化學科學與工程學院，昆明 650091

1 引言

有機化學反應常存在三類選擇性：化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性[1]。化學選擇性指反應條件在各官能團之間的選擇性，區域選擇性指對某一體系或官能團不同位置的選擇性，立體選擇性則指反應優先生成某一立體異構體的選擇性；化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性分別對應一個反應的Which (哪個官能團參與反應)、Where (在官能團/體系的哪個位置反應)和How (如何進行反應，產物的立體化學)三個側面[2]。有機合成中所有重要策略設計都要求分子能按照所要求的方式結合，即需要對選擇性進行控制，故選擇性及其控制是有機化學研究最重要的課題之一。

當前本科有機教學實驗涉及有機物的性質和合成實驗、天然產物提取等內容，注重對單個反應原理的介紹以及對一些基本操作的培養，雖然不斷有新反應、新技術、新方法和新儀器等體現學科發展的內容被收入實驗教材，但圍繞某一核心概念選取多個反應組合成一個實驗的做法還比較少[3–5]。我們認為，讓學生通過對比實驗切身體會一些已在理論課上學過的概念會是一種極有意義的教學嘗試，因此設計了組合左旋香芹酮的兩個環氧化反應以體現化學選擇性與立體選擇性的創新實驗。

如圖1所示，本實驗以兩種氧化體系實現對香芹酮雙鍵的選擇性環氧化[6–9]。以間氯過氧苯甲酸(mCPBA)對香芹酮富電子的碳碳雙鍵進行環氧化，反應無立體選擇性，所得產物為一對異構體混合物；再以雙氧水/氫氧化鈉對香芹酮缺電子的碳碳雙鍵進行環氧化，反應具有高立體選擇性，產物為單一的立體異構體。

圖1 香芹酮的兩種環氧化反應

2 實驗部分

2.1 實驗原理

香芹酮有兩個烯烴單元，一個是側鏈異丙烯基的雙鍵，一個是α,β-不飽和酮的雙鍵。前者為電子云密度較高的1,1-二烷基取代雙鍵，后者與羰基共軛，為缺電子雙鍵，故前者與親電試劑反應活性較高，后者易與親核試劑反應。利用兩個烯烴單元化學性質的差異，即可對其進行選擇性環氧化：使用親電型氧化劑(間氯過氧苯甲酸)可選擇性氧化富電子碳碳雙鍵，給出環氧化合物2；使用親核型環氧化條件(雙氧水/氫氧化鈉)則選擇性氧化缺電子碳碳雙鍵，給出環氧化合物3。反應機理見圖2。

圖2 兩種環氧化反應的機理

此外，香芹酮中與環系相連的異丙烯單元由于連接的碳碳單鍵可自由旋轉，雙鍵的兩面缺乏區分性因素，發生環氧化機會均等，反應沒有立體選擇性，產物為一對不可分的立體異構體混合物。而處于環中的缺電子雙鍵因上下兩面位阻相差較大，環氧化優先從位阻較小的一面發生，展示出很好的立體選擇性，產物為單一的立體異構體。

2.2 實驗試劑和儀器

試劑：左旋香芹酮(分析純)、間氯過氧苯甲酸(85%)、30%雙氧水、氫氧化鈉(分析純)、碳酸氫鈉(分析純)、硫代硫酸鈉(分析純)、無水硫酸鈉(分析純)、二氯甲烷(分析純)、甲醇(分析純)、乙酸乙酯(分析純)、石油醚(分析純)。

儀器：磁力攪拌器、分析天平、旋轉蒸發儀、水循環真空泵、玻璃儀器。

2.3 實驗步驟

2.3.1 間氯過氧苯甲酸氧化香芹酮制備環氧化合物(2)

1) 稱取左旋香芹酮(300 mg，2.0 mmol，1.0 equiv)于50 mL茄形瓶中，加入10 mL二氯甲烷，磁力攪拌下加入間氯過氧苯甲酸(85%，4.781 g，23.5 mmol，1.2 equiv)固體，室溫下攪拌反應。

2) TLC監測反應進度(展開劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯) = 5/1；顯色劑：紫外、磷鉬酸或高錳酸鉀溶液)，約1.0–1.5 h原料轉化完全。

3) 向反應瓶中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液5 mL淬滅反應，加入20 mL二氯甲烷稀釋，5 min后將反應液轉移至50 mL分液漏斗內，靜置分層，分液后下層有機相先后用飽和碳酸氫鈉水溶液10 mL和飽和食鹽水10 mL洗滌，而后轉移至100 mL錐形瓶中，加入無水硫酸鈉干燥0.5–1 h。

4) 將干燥后的有機相過濾入100 mL茄形瓶中，于旋轉蒸發儀上濃縮除去二氯甲烷，得無色液體281 mg，收率86%。粗產品純度較好，8課時的教學實驗可安排柱層析純化，硅膠柱快速柱層析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯) = 5/1淋洗，收率約80%。

2.3.2 雙氧水氧化香芹酮制備環氧化合物(3)

1) 稱取左旋香芹酮(300 mg，2.0 mmol，1.0 equiv)于50 mL茄形瓶中，加入5 mL甲醇，將反應瓶置于冰水浴中，磁力攪拌下依次加入30%雙氧水(0.50 mL)和氫氧化鈉(80 mg，2.0 mmol，1.0 equiv)，在冰水浴下攪拌反應。

2) TLC監測反應進度(展開劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯) = 5/1；顯色劑：紫外、磷鉬酸或高錳酸鉀溶液)，約1.0–1.5 h原料轉化完全。

3) 向反應瓶中緩慢加入飽和硫代硫酸鈉水溶液5 mL淬滅反應，5 min后加入乙酸乙酯40 mL稀釋并將反應混合液轉移至100 mL分液漏斗中，靜置分層，分液后上層有機相用飽和食鹽水10 mL洗滌，轉移至100 mL錐形瓶中，加入無水硫酸鈉干燥0.5–1.0 h。

4) 將干燥后的有機相過濾入100 mL茄形瓶中，于旋轉蒸發儀上濃縮除去乙酸乙酯，得無色液體296 mg，收率90%。粗產品純度較好，8課時的教學實驗可安排柱層析純化，硅膠柱快速柱層析，V(石油醚)/V(乙酸乙酯) = 5/1淋洗，收率在80%以上。

2.3.3 注意事項

1) 實驗過程須佩戴手套，避免直接接觸試劑，有條件可在通風櫥中進行實驗。

2) 反應規模較大時，氧化劑的加入和淬滅須小心進行，避免反應過于劇烈。

3 結果與討論

3.1 實施建議

經反復驗證，本實驗涉及的兩個反應可在0.1–10 g規模穩定進行，綜合考量實驗操作便利性和成本，教學實驗建議規模為300 mg (2.0 mmol)。可根據實際情況安排單人實驗或雙人分組實驗，并根據課時確定是否安排柱層析純化，經實踐，8個學時的時間可安排進行一次柱層析純化。

3.2 反應選擇性的判斷

本實驗重點在于讓學生看到反應結果如何體現出選擇性這一問題，不同反應位點/產物是選擇性最直觀的體現，可通過薄層色譜法或核磁共振氫譜兩種方式來進行分析。

薄層色譜法是有機化學實驗常用的反應監測手段，反應液中原料點消失可判斷反應完全，兩種氧化條件下產物比移值不同，可知反應產物不同。本實驗使用紫外和磷鉬酸(或高錳酸鉀)兩種顯色方式，可在監測反應進程的同時對環氧化反應位點進行簡單判斷。如圖3所示，香芹酮及兩種環氧化產物都含有碳碳雙鍵，可被磷鉬酸或高錳酸鉀氧化而顯色。mCPBA環氧化產物2能在紫外光照射下顯色，表明產物仍然存在不飽和酮的共軛體系，反應發生在側鏈的碳碳雙鍵上；雙氧水環氧化產物3不能在紫外光照射下顯色，表明共軛體系已被破壞，反應發生在缺電子碳碳雙鍵上。

圖3 產物薄層色譜顯色示意圖

核磁共振氫譜可更明確地對反應位點及立體選擇性進行判斷。香芹酮與本實驗相關的信號主要是兩個碳碳雙鍵的烯氫及相應的烯丙位甲基：異丙烯基雙鍵的兩個烯氫化學位移分別為4.80和4.75，α,β-不飽和酮雙鍵烯氫化學位移為6.74，兩個烯丙位甲基的化學位移分別為1.78和1.74。對照原料和產物的核磁信號差別即可判斷出反應位點并鑒定出產物結構。如圖4所示，對比香芹酮與環氧產物2的核磁氫譜可看出，異丙烯基的碳碳雙鍵烯氫信號消失，在2.60附近出現環氧信號，原烯丙位甲基的信號也向高場位移至1.30處，該甲基信號本應為單峰，而譜圖上出現比例相近的兩個單峰，其他信號也出現一定程度的復雜化，表明是一對異構體混合物，mCPBA可選擇性環氧化富電子的碳碳雙鍵且氧化反應無立體選擇性。同樣，香芹酮經過氧化氫/氫氧化鈉氧化后，α,β-不飽和酮的碳碳雙鍵烯氫消失，在3.44處出現環氧信號，對應的烯丙位甲基信號也向高場移動到1.41且為明確的單峰，說明該體系可選擇性環氧化缺電子碳碳雙鍵且氧化反應有較好的立體選擇性。

圖4 香芹酮和環氧化產物核磁共振氫譜對照圖

3.3 關于選擇性的進一步思考

一般情況下，三種選擇性所指比較明確，但偶爾會出現模棱兩可的現象，同一個反應既能被表述為化學選擇性，又能被表述為區域選擇性，靈活性較高，交流時需留意，以免造成誤解。

化學選擇性出現模糊性源于對定義的不同理解，即化學選擇性是試劑對兩種還是兩個官能團的區別性反應。按前一種理解，同一種官能團的區分性反應就不能稱為化學選擇性，例如本實驗底物香芹酮的兩個碳碳雙鍵。按后一種理解，性質不同的同種官能團間的區分性反應也可稱為化學選擇性轉化，香芹酮的兩個碳碳雙鍵性質有異，環氧化屬于化學選擇性轉化。

區域選擇性出現模糊性主要源于對體系的選取，觀察者可根據不同的語境或視角選取體系，同一轉化放在不同體系里可能就是不同的選擇性。例如，講解不飽和醛酮的1,2-加成和1,4-加成時，通常將羰基和烯烴視作一個(官能團)體系，對其中之一進行加成稱之為區域選擇性加成，但如果把醛酮和烯烴看作獨立的官能團，就該描述為化學選擇性加成。因此，在本實驗中，如果將不飽和酮看作一個整體，雙氧水/氫氧化鈉對雙鍵的環氧化就是一個區域選擇性氧化(酮羰基在類似氧化條件下可發生Baeyer-Villiger氧化)，二者分開看待則稱為化學選擇性氧化。同理，如果將分子當做一個整體，那么對其中任意一個雙鍵進行環氧化也可視作區域選擇性環氧化。

總之，描述選擇性具有一定的靈活性，有時并沒有唯一正確答案。就實驗教學而言，讓學生切實看到選擇性的存在，乃至引發一定程度的深入思考就已經達到目的。就此目的而言，還可以用香芹酮的選擇性還原(圖5)來達到相同的教學效果。

圖5 香芹酮選擇性還原反應

4 結語

本實驗使用便宜易得的原料和試劑，通過兩種不同氧化劑對香芹酮進行選擇性環氧化，實驗操作簡單方便，體系干凈、檢測方便、時間合理(總耗時6–8課時)，轉化效率高且易于處理，適合本科生有機化學實驗教學。

本實驗具有兩個層面的教學意義。在操作技能層面，它包含了常規有機化學實驗的基本流程，即投料、薄層色譜監測反應進程、淬滅、后處理和簡單純化等，且在一次實驗中須重復該流程兩次，有利于加深學生對流程和各單元操作的熟悉程度，并鍛煉其通過顯色方式和比移值來區分不同化合物以及通過簡單核磁共振譜來判斷反應位點的能力。多個反應并行是有機化學研究的特點之一，要在給定實驗課時內完成兩個反應，學生需要合理分配時間同時進行兩個反應。更重要的是，兩個反應的結果有對比性，在思維層面拋磚引玉，讓學生開始看到選擇性在實際反應中的表現形式，經思考和練習后，能夠在今后的學習中時時注意到選擇性的存在，逐漸掌握并可靈活應用這一概念，學會以有機化學家的思維模式處理一些有機化學問題。