電化學氧化脫氫交叉偶聯構建C―N鍵
——電化學技術在有機化學實驗教學中的設計與探索

趙夢龍，苑岱雷，葉梓，房芳，于月娜

南方科技大學化學系，廣東 深圳 518055

有機化學學科發展迅速，新概念、新方法不斷更新，實驗設備和技術也迅速更迭換代，一些傳統方法已不再是合成目標產物最優策略。有機化學實驗課程作為化學專業教學體系的重要環節，應緊隨學科研究前沿，不斷深入革新，將科研新成果、新技術融合貫穿到實驗教學，引導學生的國際性學術視野，激發學生的創新意識，培養專業拔尖創新型人才[1]。

有機電化學合成是一種非常高效的氧化還原方法，反應以電子作為氧化還原試劑，有機分子或催化媒介的外層電子層在“電極/溶劑”表面得到或失去電子，然后轉化生成新化合物(圖1)。反應通常在常溫、常壓下進行，避免了有毒或危險的氧化劑和還原劑的使用，過程緩慢可控，選擇性高[2]，官能團耐受性強，原子經濟性高，環境污染小，是公認的綠色合成策略[3]。有機電化學合成策略由于其獨特優勢，近年來廣泛應用于有機化學領域，并取得了一系列突破性成果[4–6]。

圖1 (a) 化學氧化反應；(b) 電化學氧化反應

C―N鍵作為一類重要的化學鍵廣泛存在于天然產物、藥物等生物活性分子中[7]，C―H/N―H氧化脫氫交叉偶聯反應是構建C―N鍵最直接、經濟的方法之一。由于有機電化學合成綠色、選擇性高的特點，與傳統方法相比，其在構建C―N鍵方面呈現出顯著的優勢，逐漸成為有機合成的熱點研究領域之一[8–11]。因此，基于最前沿的科研成果[12–14]，將其轉化為教學實驗，設計了一個電化學陽極氧化芳胺對位高選擇性胺化的開放性綜合實驗。

首先以吩噻嗪和N,N-二甲基苯胺為模板底物，對電流、電量和電解質三個影響因素進行考察；確定最優條件后，再對芳胺的適用性進行考察，最后通過循環伏安法對反應規律進行探索。實驗以石墨電極為陽極，鉑電極為陰極，反應在室溫空氣條件下進行，操作簡便，綠色友好。此方案融合了電化學合成技術、反應條件篩選、核磁內標法定量、產物結構表征、循環伏安法探索反應規律五部分內容，實驗綜合性、系統性高，可以鍛煉與培養學生的專業綜合能力。

1 實驗目的

(1) 學習電化學氧化脫氫交叉偶聯構建C―N鍵的反應原理；

(2) 初步學習電化學合成技術的基本概念、原理與儀器操作；

(3) 掌握核磁內標法定量分析在有機反應條件篩選中的應用；

(4) 學習循環伏安法在電化學反應機理探索中的應用。

2 實驗原理

2.1 電化學氧化脫氫交叉偶聯反應

富電子芳胺與吩噻嗪在電化學氧化條件下，可以發生C―H/N―H交叉偶聯反應，生成三芳基胺衍生物。影響電化學反應的因素除一般的化學反應動力學涉及的壓力、溫度、時間、溶液組成、催化劑等，還有電極電位、電流、電量、電極材料、電解池、電路連接等因素。綜合考慮，此方案僅對電流、電量和電解質進行考察，以石墨棒為陽極，鉑片為陰極，MeCN/MeOH為溶劑，在單室電解池中以恒電流模式電解，反應能以中等以上的收率獲得對位選擇性的C(sp2)-H/N-H偶聯產物。此合成方法可在空氣氛圍中進行，具有很好的對位選擇性和官能團耐受性。

基于文獻報道[12–14]，反應可能的機理如圖2所示：首先，吩噻嗪在陽極上氧化生成a；同時，芳胺也在陽極氧化并脫去質子生成b；隨后，自由基陽離子a與N-自由基b交叉偶聯，偶聯高選擇性地發生在芳胺對位，形成中間體c；最后，脫質子化得產物3a。在反應過程中，氫離子在陰極被還原釋放出H2。

圖2 電化學氧化交叉偶聯構建C―N鍵

2.2 電化學合成體系

電化學合成體系一般由電化學工作站、陽極、陰極、反應物、反應介質和電解質等組成。電化學反應是成對出現的，即同時發生陰極還原和陽極氧化，但在通常的有機電合成過程中，一般只利用某一電極(陰極或陽極)上的反應來合成所需化合物，而溶劑在對電極發生“犧牲”反應放出氫氣或氧氣[15]。

(1) 電解池：是實現電化學反應的裝置，實驗室常用單室電解池和“H”型分隔電解池[4](圖3)。

圖3 電解池

(2) 電解方式：分為恒電壓和恒電流兩種；恒電流反應，便于計算總電荷消耗，但當底物反應完后，電壓升高，會有副反應發生。恒電壓反應，不容易發生副反應，但體系電阻過大將導致電流降低，反應速率低。反應時可以調節電解質類型與濃度、溶劑等來控制電流或電壓，實驗常采用恒電流方式。

(3) 電極材料：電極材料需導電性好、穩定耐用、易于加工，機械強度好；電極材料決定電極電勢，它不僅影響反應收率與純度，甚至決定反應是否發生以及產物類型。常用Pt、C (石墨、玻碳、摻硼金剛石)、PbO等作陽極材料，Pt、C、Hg、Pb、Al、Ag等作陰極材料。

(4) 電解質：是指具有足夠溶解度和氧化還原穩定性的離子鹽，電解質離子可以減緩工作電極產生的活性中間體向對電極的遷移，從而減少其損失。電解質離子通常體積大、配位弱，對親電或親核試劑呈惰性，常用的有LiClO4、nBu4NBF4、Et4NOTs、nBu4NOAc等。

(5) 溶劑：有機電化學合成中使用的溶劑必須具有足夠的介電常數和溶解能力，以便電子可以自由地移動。溶劑必須具有足夠的氧化還原穩定性，不干擾預期反應，可使用電位范圍應涵蓋具體的實驗參數。常用的有乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲醇、二氯甲烷等。

2.3 循環伏安法

循環伏安法(Cyclic Voltammetry，CV)是一種常用的電化學反應機理研究方法。CV法通過控制電極電勢以不同的速率，如圖4(a)所示，隨時間以三角波形一次或多次反復掃描；電勢變化使電極上能交替發生不同的還原和氧化反應，并記錄電流-電勢曲線，所得曲線如圖4(b)所示。根據曲線形狀可以判斷電極反應的可逆程度，中間體、相界吸附或新相形成的可能性，以及偶聯化學反應的性質等。Epa和Epc分別對應氧化和還原的電壓峰值，可分別看作為反應所需的電壓值。反應所需電流值也可通過圖譜中的電流峰值和電極表面積等參數進行換算[16]。

圖4 (a) CV法電位掃描；(b) CV法電流-電勢曲線

2.4 核磁內標法定量分析

核磁共振氫譜中，共振峰面積與被測組分的含量成正比。內標法定量分析時，一般可對該化合物中某一指定基團上質子引起的峰面積與內標物某一指定基團上質子引起的峰面積進行比較，即可求出其絕對含量。內標物需溶解性好，最好產生單一共振峰，參比共振峰與樣品峰的位置至少間隔30 Hz，且不與樣品中任何組分反應。將樣品與內標物精密稱量，配制成一定濃度的溶液，進行1HNMR檢測，根據樣品和內標指定基團上質子產生的共振峰積分值，可按下式求出樣品的含量(WS)，式中下標S表示樣品，STD表示內標物，A為峰面積，n為特征峰質子當量，M為分子量，W為重量。

3 試劑

吩噻嗪、N,N-二甲基苯胺、3-甲基-N,N-二甲基苯、3-溴-N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基-1-萘胺、N-苯基-1-萘胺、1-苯基吡咯烷、4-乙酰氨基苯酚、4-二甲氨基苯酚、nBu4NPF6、nBu4ClO4、nBu4NBF4、nBu4NOTf、1,4-二硝基苯(以上均為分析純，采購自畢得生物醫藥、安耐吉、百靈威、TCI、Adams等試劑公司)；甲醇、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷、無水硫酸鈉(以上均為分析純，采購自上海凌峰)；3 mol·L-1KCl溶液、200–300目硅膠、海砂、20 mL樣品管等。

4 儀器與耗材

400 MHz核磁儀(德國布魯克，AVANCE III HD 400)、電化學工作站(華誼，HY3005MT)、石墨電極(陽極，φ6 mm)、鉑電極(陰極，10 mm × 10 mm × 0.1 mm)、電化學合成儀(德國IKA，ElectraSyn2.0)、玻碳電極、鉑電極、Ag/AgCl參比電極、分析天平、電磁攪拌器、旋轉蒸發儀、真空系統、三口燒瓶、圓底燒瓶、分液漏斗、錐形瓶、磁子、移液槍、注射器、微量注射器、翻口塞、針頭等。

5 實驗步驟

5.1 電化學反應影響因素考察

按照表1中的條件開設實驗，共8組實驗。

表1 反應影響因素考察

25 mL三口燒瓶中依次加入磁子、吩噻嗪(39.9 mg，0.2 mmol)和電解質(0.1 mmol)，隨后加入7 mL乙腈和3 mL甲醇(移液槍量取)，最后用微量注射器量取N,N-二甲基苯胺(38 μL, 0.3 mmol)加入到三口燒瓶中。

將三口燒瓶固定在電磁攪拌器上，裝入石墨電極(陽極，φ6 mm，約18 mm浸入溶液)，鉑電極(陰極，10 mm × 10 mm × 0.1 mm)，通過導線與電化學工作站(圖5)。按照表1中的條件設置電流，點擊“output”，以恒定電流在室溫下反應，溶液顏色逐漸由無色變為淺藍色，隨著反應進行，顏色逐漸加深。薄層色譜監測反應進程(展開劑極性V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1)，到達表1中時長后，關閉電源，反應結束，此時反應液呈棕黃色。

圖5 電化學合成儀

將反應液轉移至100 mL圓底燒瓶中，二氯甲烷洗滌反應燒瓶，旋轉蒸發儀旋干溶劑。所得固體用乙酸乙酯溶解，然后轉移至分液漏斗中，水洗、無水硫酸鈉干燥，減壓抽濾，收集濾液。向濾液中加入內標物1,4-二硝基苯(33.6 mg，0.2 mmol)，充分溶解，然后取1 mL濾液于25 mL圓底燒瓶中，旋轉蒸發儀旋干溶劑，油泵真空干燥，除去殘留溶劑。向圓底燒瓶中加入0.5 mL左右的氘代氯仿，轉移至核磁管內，進行核磁氫譜測試，通過核磁內標法分析特征峰面積之比，以此計算出不同條件下的收率，分析各因素對反應的影響，確定最優的反應條件。

核磁定量測試參數[17]：1H-NMR，400 MHz，測定溫度為25 °C，脈沖寬度(P1) 8.58 μs，掃描次數(NS) 32，空掃次數(DS) 2，弛豫延遲時間(D1) 20 s；內標基準峰：8.42 (8.500–8.300)，s峰，質子當量4H；樣品基準峰：6.24 (6.270–6.210)，dd峰，質子當量2H (圖6)。

圖6 核磁內標法定量分析

5.2 芳胺適用性考察

在最優條件下，對不同類型芳胺的適用性進行考察(圖7)，反應操作步驟同條件篩選，后處理操作步驟如下：

圖7 底物適用性考察

將反應液轉移至100 mL圓底燒瓶中，二氯甲烷洗滌反應瓶，加入約1 g硅膠，搖勻，旋轉蒸發儀旋干溶劑。干法上樣，硅膠柱層析分離純化，洗脫劑極性為V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 200 : 1，使用TLC監測柱層析進程(展開劑極性V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1)。

收集含有產物的洗脫劑于500 mL茄型瓶中，使用旋轉蒸發儀旋干溶劑，然后轉移至已稱重的25 mL圓底燒瓶中，旋干溶劑，使用油泵進行真空干燥，除去殘留溶劑，稱重，計算收率。

將少量產品溶解于0.5 mL左右的氘代氯仿中，轉移至核磁管內，進行核磁氫譜測試，測試結束后回收樣品；然后進行高分辨質譜分析(送樣)，分析核磁氫譜和質譜數據，表征產物結構。

5.3 循環伏安法測試

樣品的配制：20 mL樣品管中依次加入7 mL乙腈、3 mL甲醇、2.0 mmol電解質，0.1 mmol吩噻嗪或芳胺，共配制9個樣品。

向Ag/AgCl參比電極的玻璃管中填充3 mol·L-1KCl溶液，使液面達到玻璃管的中間位置。然后依次連接參比電極、玻碳電極(W)和鉑電極(C)至瓶蓋上。電極安裝完之后，乙醇洗滌電極，將瓶蓋與反應管組裝在一起，待測樣品用注射器經瓶蓋上的閥門加入反應管中(圖8)。

圖8 循環伏安分析儀

將反應管套件安裝到電化學工作站上，通過閥門向體系內緩慢通入惰性氣體，鼓泡脫氣3 min，關閉閥門，靜置待用。

設置測試參數(段數3，起始電壓0 V，最高電壓2 V，最低電壓-0.1 V，終止電壓0 V，掃描速度0.2 V·s-1)，點擊“start”，開始測量，得到吩噻嗪和不同取代芳胺的CV圖。

6 結果與討論

實驗第一部分，對影響電化學反應的三個因素：電解質、電流和電量進行考察，反應收率通過核磁內標法確定，結果如表1所示。首先考察了四丁基四氟硼酸銨、四丁基四氟硼酸銨、四丁基高氯酸銨、四丁基六氟磷酸銨四種電解質(實驗1–4)，其中四丁基六氟磷酸銨效果最佳，反應核磁收率達76.3% (實驗4)。確定了電解質后，又對電量進行考察，當反應時間相同，實驗5中電流升至10 mA，反應收率稍有降低(71.1%)，實驗6降低電流至4 mA，2 h后停止反應，僅得到43%收率；這兩組數據說明電流較小時，反應時間短，電量不足影響收率；但電流較大時，電量充足，但是由于電勢增大，副反應增多，收率不升反而稍微降低。接下來在電量相同的條件下，考察電流的影響，實驗7電流降低4 mA，反應3.5 h收率基本保持，而實驗8電流升至14 mA時，收率降至59.7%，這兩組數據同樣說明電流過高，副反應增多。綜合考慮，我們確定反應4的條件為最優條件。確定了最優反應條件后，在實驗第二部分考察了8種不同取代芳胺的適用性(圖7)。產物結構經核磁氫譜和質譜表征、驗證。芳胺對位無取代時，可以高選擇性得到芳胺對位胺化產物(3a–e，3f)。芳胺間位取代基電子效應對收率影響顯著，當間位是給電子甲基時，收率可達98% (3b)；當間位引入吸電子溴時，反應僅以16%的收率得到產物3c。具有環狀結構的N-吡咯烷基苯胺(1e)也表現出良好的反應活性，以92%的收率得到目標產物3e。當使用對位氨基取代的酚類底物時(1f–g)，可以高選擇性生成鄰位N―H/C―H鍵偶聯產物，這類底物可能是按照氮自由基對芳香環加成的機理進行反應[18]，缺電子的1f反應活性低，收率僅有61%。具有較大共軛體系的N-苯基-1-萘胺(1d)和N,N-二甲基-1-萘胺(1h)反應活性都非常高，收率分別為86%和89%。實驗第三部分是循環伏安法測試，測試兩類底物的氧化還原電位。如圖9所示，所測吩噻嗪和芳胺的氧化電位均低于1.5 V，而反應時的電壓均在4.0 V以上，遠高于兩種底物的氧化電位，因此推測吩噻嗪及芳香胺在實驗條件下均在陽極被氧化，失去電子，分別形成碳自由基陽離子和氮自由基，然后發生自由基交叉偶聯(圖2)。從圖9(b)我們可以得出1b，1a，1c的氧化電位依次升高，因此生成自由基的難度增大，從而導致反應活性的差異，這與第二部分的實驗結果一致。具有環狀結構的N-吡咯烷基苯胺(1e)氧化電位與N,N-二甲基苯胺(1a)相比略低，因此它的反應性高。圖9(c)中1a，1d，1h的氧化電位趨勢與他們反應收率也基本一致。1d由于氮上引入吸電子苯基，因此氧化電位較高，但是實驗結果中，仍然表現出很好的反應性(86% yield)。我們推測是由于與氨基相連苯環上C―H鍵數量較少，且底物位阻較大，減少了副反應的發生，利于目標產物的生成。

圖9 循環伏安曲線

基于芳胺底物適用性的考察結果和循環伏安法的測試結果，可以大致推斷，在吩噻嗪2與不同的芳香胺3進行電化學促進下的交叉偶聯時，與氨基相連芳環的電子密度越高，越容易被氧化形成自由基，越容易發生交叉偶聯反應，表現出較高的反應活性，能夠獲得更好的反應收率。

7 結語

本實驗方案的三個部分內容層層遞進，綜合性、系統性強。學生首先需要成功實施第一部分實驗，分析討論實驗結果，確定最優條件，才可以進行第二部分實驗。通過第二部分實驗，可以得出不同芳香胺的反應性差異，并分析討論引起差異性的原因；第三部分循環伏安法測定兩類底物的氧化還原電位，不僅可以驗證反應機理，還可以解釋說明第二部分實驗結果。

實驗可分組進行，每組2–3個同學。此實驗方案可分模塊進行，如表2所示，時長在10–22學時之間，可以滿足不同層次實驗教學需要。

表2 教學建議

在實驗教學中引入綠色電化學合成技術，使得課程內容新穎、豐富，反應在室溫空氣中即可進行，收率理想，操作簡便，非常適合教學使用。

通過循環伏安法測試，引導學生對反應機理進行研究和探討，加深對電化學氧化脫氫交叉偶聯構建C―N鍵機理的理解，同時還可以學習使用電化學工作站。核磁內標定量分析反應收率，不僅可以幫助學生鞏固核磁共振儀的工作原理、操作技術和譜圖解析能力，還可以提高實驗效率，把學生從繁瑣枯燥的純化操作中解放出來，提高了有機實驗的友好性。

我們將前沿科研成果轉化為教學實驗，實驗以學生為主導，結果開放，不僅能夠培養學生分析、解決實際復雜問題的能力；同時可以調動學生的學習興趣、拓展科研視野、激發科研熱情；更能在科研成果中增強學生的專業認同感、培養學生的創新意識和社會擔當，科教融合是實現創新人才培養的一個重要環節。