阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者胰島素抵抗及肝損傷的影響

王建軍，夏澤海，王藝君，呂群

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種常見(jiàn)代謝性疾病，在西方國(guó)家其總體患病率為25%，在我國(guó)NAFLD 患病率也呈逐年增多趨勢(shì)[1]。NAFLD 主要臨床特征為排除酒精及其他已知肝臟疾病所導(dǎo)致的三酰甘油在肝臟內(nèi)聚集，臨床可表現(xiàn)為單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和（或）纖維化及終末期肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎預(yù)計(jì)最終將超過(guò)丙型肝炎病毒和酒精性肝病，成為肝移植的主要原因[2]。

目前認(rèn)為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）能導(dǎo)致NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，但確切機(jī)制尚未完全闡明，其中“二次打擊”學(xué)說(shuō)受到矚目，胰島素抵抗是代謝綜合征的關(guān)鍵特征，被認(rèn)為在脂肪肝浸潤(rùn)的第一重打擊中起著核心作用[3]。胰島素抵抗可能參與了OSAHS 導(dǎo)致的NAFLD 的發(fā)生發(fā)展。然而在胰島素抵抗與夜間間歇性缺氧之間也存在著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，本研究旨在探討夜間間歇性缺氧對(duì)NAFLD 患者胰島素抵抗及肝損傷的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年9月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院診治的NAFLD 患者共60例，所有患者均完成夜間多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）是否≥5和（或）夜間最低血氧飽和度≤90%，分為OSAHS 合并NAFLD 組（30例）和單純NAFLD 組（30例）。收集所有患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及吸煙狀況等基本資料。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18 ～80歲；（2）符合NAFLD診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除長(zhǎng)期飲酒史，以及慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺部感染、間質(zhì)性肺病、病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損及肝硬化等慢性肝臟疾病及腫瘤病史。

1.3 方法

1.3.1 PSG檢測(cè) 采用美國(guó)邦德多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)夜間睡眠7 h 以上。OSAHS診斷參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：臨床有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡（ESS 評(píng)分≥9 分）等癥狀，查體可見(jiàn)上氣道任何部位的狹窄及阻塞，AHI≥5 次/h 和（或最低血氧飽和度≤90%）可診斷OSAHS；對(duì)于日間嗜睡不明顯（ESS評(píng)分＜9分）者，AHI≥10 次/h或AHI≥5 次/h，存在認(rèn)知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病和失眠等1 項(xiàng)或1 項(xiàng)以上OSAHS 合并癥也可確立診斷，通過(guò)PSG 篩選出夜間間歇缺氧患者。

1.3.2 彩色多普勒超聲檢查 清晨空腹8 h以上，以彩色多普勒超聲篩查脂肪肝患者。符合以下3 項(xiàng)中（肝臟近場(chǎng)回聲增強(qiáng)、遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減以及肝內(nèi)血管顯示不清）2 項(xiàng)及以上者為脂肪肝。

1.3.3 肝臟脂肪變性及肝功能損傷檢測(cè)清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)血清總膽固醇、三酰甘油、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）等指標(biāo)。

1.3.4 胰島素抵抗指數(shù)評(píng)估 以穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）的胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）來(lái)評(píng)估胰島素抵抗水平。清晨空腹抽取靜脈血，檢測(cè)血清胰島素水平及空腹血糖水平，HOMA-IR=[空腹血清胰島素（ U/ml）×空腹血糖（mmol/L）]/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布采用中位數(shù)表示，采用t 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙史及BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。OSAHS 合并NAFLD組血膽固醇、三酰甘油、ALT 和AST 水平均高于單純NAFLD組（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組胰島素抵抗水平比較 OSAHS 合并NAFLD 組AHI指數(shù)、空腹血清胰島素及HOMA-IR 指數(shù)均高于單純NAFLD 組（均P ＜0.05），OSAHS 合并NAFLD 組夜間最低血氧飽和度低于單純NAFLD組（P＜0.05），兩組空腹血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組胰島素抵抗水平比較

2.3 中重度OSAHS 與輕度OSAHS 患者胰島素抵抗水平比較 OSAHS 合并NAFLD組患者中，AHI≥15患者空腹胰島素水平及HOMA-IR 指數(shù)均高于AHI＜15 患者（均P ＜0.05）；OSAHS 合并NAFLD組患者中，夜間最低血氧飽和度＜85%患者空腹胰島素水平及HOMAIR 指數(shù)均高于夜間最低血氧飽和度≥85患者，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 NAFLD患者夜間間歇性缺氧與胰島素抵抗及肝功能損傷相關(guān)性分析 兩組患者AHI 指數(shù)與空腹胰島素水平、HOMA-IR、ALT 及AST 均呈正相關(guān)（均P＜0.05）；夜間最低血氧飽和度與空腹胰島素水平、HOMA-IR、膽固醇、ALT及AST 均呈負(fù)相關(guān)（均P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 AHI 及夜間最低血氧飽和度與胰島素抵抗及肝損傷指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

NAFLD 是一種常見(jiàn)的慢性代謝性肝臟疾病，其發(fā)病機(jī)制有多種因素導(dǎo)致，脂肪肝浸潤(rùn)、炎癥、氧化應(yīng)激和進(jìn)行性纖維化等均有被提及與NAFLD 的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[3]。目前對(duì)于OSAHS引起NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，“二次打擊”學(xué)說(shuō)備受矚目[3]。多種因素如肥胖、糖尿病等可導(dǎo)致胰島素抵抗，引起三酰甘油在肝細(xì)胞胞質(zhì)中沉積，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生發(fā)展，而夜間間歇性缺氧可能在肝脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)變中起著關(guān)鍵性作用。

本研究發(fā)現(xiàn)存在夜間間歇性缺氧的NAFLD患者其血脂代謝異常更為顯著，該部分患者血清三酰甘油水平高于單純NA LFD 患者組，表明夜間間歇性缺氧可加重患者血脂代謝異常。三酰甘油通常與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，血清高水平的三酰甘油也是導(dǎo)致肝細(xì)胞三酰甘油沉積的重要原因。相關(guān)性分析顯示血清膽固醇水平隨著夜間最低血氧飽和度的降低而升高，這表明夜間缺氧程度和脂質(zhì)積累之間存在密切關(guān)聯(lián)，缺氧越嚴(yán)重，脂質(zhì)積累越明顯。

本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD 的肝功能損傷程度與OSAHS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。OSAHS 合并NAFLD 患者血清ALT 和AST 水平也較單純NAFLD 患者更高，這表明夜間間歇性缺氧會(huì)加重肝細(xì)胞損傷。肝臟對(duì)缺氧較為敏感，反復(fù)的夜間間歇性缺氧會(huì)加重肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致單純性脂肪肝向肝炎及肝硬化轉(zhuǎn)變。AHI指數(shù)與ALT、AST 呈正相關(guān)；夜間最低血氧飽和度與ALT、AST 呈負(fù)相關(guān)，這些結(jié)果表明夜間缺氧越重肝損傷越明顯。盡管有個(gè)例報(bào)道夜間持續(xù)氣道正壓通氣可逆轉(zhuǎn)NAFLD 的發(fā)生發(fā)展，但仍需要更多的循證學(xué)證據(jù)，目前對(duì)于糾正夜間缺氧是否能逆轉(zhuǎn)NAFLD 的發(fā)生發(fā)展仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)[5-6]。

胰島素抵抗在NAFLD 的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。本研究結(jié)果顯示OSAHS 合并NAFLD 組血清胰島素水平和HOMA-IR 指數(shù)均高于單純NAFLD組，這表明存在夜間缺氧的NAFLD患者胰島素抵抗水平更為明顯。在AHI≥15 次/h 的患者中其HOMA-IR 指數(shù)高于AHI＜15 次/h及單純的NALFD患者，進(jìn)一步相關(guān)性研究結(jié)果顯示，HOMA-IR 指數(shù)與AHI 指數(shù)呈正相關(guān)，而與夜間最低血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)。這可能機(jī)制為夜間間歇性缺氧導(dǎo)致人體處于應(yīng)激狀態(tài)下，從而導(dǎo)致應(yīng)激性血糖升高，通過(guò)負(fù)反饋性機(jī)制，使患者出現(xiàn)高胰島素血癥，長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)的缺氧刺激必然導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。胰島素抵抗和高胰島素血癥是促進(jìn)脂肪肝代謝綜合癥的組成部分。也有研究者認(rèn)為NAFLD 本身會(huì)導(dǎo)致胰島素降解受阻，從而誘導(dǎo)慢性高胰島素血癥[7-8]。

綜上所述，OSAHS合并NAFLD患者存在更為顯著的血脂代謝異常、肝功能損傷及胰島素抵抗水平，而這恰恰也是NAFLD 發(fā)病機(jī)制中首次打擊的主要原因。因此，對(duì)于OSAHS 合并NAFLD 患者早期及時(shí)有效的干預(yù)，糾正夜間缺氧，為該部分患者的治療起到積極有效的作用。