腸道菌群失調與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關系進展

張幼芬，王耀文

作者單位： 315010 寧波，寧波市第一醫院

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，主要表現為夜間睡眠時上氣道塌陷引起呼吸暫停、通氣不足、睡眠結構紊亂、打鼾、頻發血氧飽和度降低等[1]。慢性間歇低氧（CIH）是OSAHS 最重要的病理生理學特征[2]。OSAHS 與高血壓、2 型糖尿病、代謝綜合征、肥胖及腦卒中等各系統疾病相關[2-3]。腸道菌群失調是近年的研究熱點，正常情況下，腸道菌群與宿主相互依賴、制約，維持著動態平衡，當腸道菌群動態平衡被打破時，會導致腸道菌群失調[4]。腸道菌群失調與肥胖、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、炎癥性腸病及結腸癌等疾病的發生發展關系密切[5-10]。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群失調與OSAHS存在相關性。隨著對腸道菌群研究的深入，越來越多的動物模型實驗及回顧性研究證明OSAHS能引起腸道菌群紊亂。現對OSAHS 相關的腸道菌群失調主要表現進行綜述。

1 腸道菌群的多樣性、豐度及組成的改變

成人腸道定植細菌細胞數量多達1014個，種類超過500 種，主要為厭氧菌，其中絕大多數腸道菌群屬于厚壁菌門和擬桿菌門。Moreno-India 等[11]分別將10只小鼠在常氧與CIH 環境中刺激6 周后，對兩組小鼠行糞便微生物分析發現兩組小鼠糞便微生物組成、豐度存在差異；同時通過對糞便與腸內氧濃度的測定，發現腸內氧濃度隨著間歇低氧的波動而波動。王麗娟等[2]分析了不同嚴重程度OSAHS患者的腸道菌群的多樣性、豐度及組成，通過對門屬水平的分析發現腸道菌群與OSAHS 及其嚴重程度相關。由上述研究可知，OSAHS 引起腸道菌群多樣性、豐度及組成改變，其機制可能與CIH 導致腸道氧濃度改變有關。同時，腸道菌群失調與OSAHS 嚴重程度有關。

2 腸道細菌代謝產物的變化

腸道細菌能發酵食物中不能分解的碳水化合物，將其轉化為短鏈脂肪酸（SCFA），主要包括乙酸、丙酸與丁酸，為宿主提供能量，為細菌生長繁殖提供營養。腸道菌群也可以與宿主共代謝，參與膽汁酸及脂肪代謝等[10]。Ko 等[5]通過對93例OSAHS 患者及20 名正常人行腸道微生物組分析及相關血清炎癥因子檢測發現，OSAHS引起的腸道菌群紊亂與SCFA及其產生細菌的減少有關。OSAHS 患者糞便中產生SCFA 的細菌減少，病原體增加，伴隨著血清中IL-6 水平升高；同時，糞便中乳酸菌水平與血清中同型半胱氨酸（HCY）水平相關。Ganesh等[6]通過動物實驗發現阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）會減少大鼠盲腸醋酸鹽水平，增加盲腸IL-1 和IL-6 的mRNA 水平，加重炎癥反應。Jin 等[12]通過動物實驗證實了間歇低氧（IH）可改變腸道菌群及其代謝產物，腸道環境的變化可影響腸道通透性、炎癥反應、微生物代謝產物三甲胺 N-氧化物/三甲胺（TMA/TMAO）、膽汁酸和脂質代謝。因此，OSAHS 能引起腸道菌群某些代謝產物變化，并導致腸道局部及全身炎癥反應的發生發展，同時影響膽汁酸及脂質等代謝。

3 腸道上皮屏障的損傷

腸道菌群是人體抵御病原體入侵的重要屏障之一。腸道內共生菌與腸道病原菌競爭腸上皮粘附位點，抵制病原菌侵入腸上皮；同時腸道部分細菌能產生細菌素，抑制機會致病菌生長[10]。有研究證明CIH 導致腸道厭氧菌增加，同時釋放內毒素，進而導致腸道上皮受損及通透性增加，使腸道菌群異位，同時進一步導致腸道菌群失調[5,6,8,12-13]。

OSAHS會導致腸道菌群失調，影響相關代謝產物的改變，致使腸道上皮細胞損傷，腸道通透性改變，加重炎癥反應，并與多種疾病的發生發展相關。同時，腸道菌群也為疾病的診斷、治療提供了新思路，通過調節或改善腸道菌群紊亂，起到治療疾病的目的。目前已有動物實驗支持這一假設，通過應用益生菌可以改善腸道上皮損傷，減輕腸道菌群失調，預防高血壓的形成[6]。

OSAHS 會引起腸道菌群改變，同時，腸道菌群失調也會影響睡眠結構。Badran 等[14]將小鼠分別暴露在IH 和空氣（RA）環境中6 周后，將兩組小鼠糞便微生物群移植（FMT）至正常小鼠，用16s rRNA 測序分析兩組小鼠腸道菌群后發現相較FMT-RA 組，FMT-IH 組出現嗜睡增加。由此證明，腸道菌群失調能引起睡眠結構紊亂。

OSAHS 引起的腸道菌群失調與糖尿病存在相關性。Khalyfa 等[15]通過動物實驗發現，IH 能引起腸道微生物群變化，增加腸道通透性，并改變血漿外泌體，誘導脂肪細胞功能障礙，致使胰島素抵抗增加。已有動物實驗證實，將OSAHS小鼠糞便微生物轉移至受體小鼠后，受體小鼠出現了胰島素抵抗[9,15]。因此，OSAHS 引起的腸道菌群失調可以導致胰島素抵抗。

50%的OSAHS 患者同時患有高血壓。目前，大量OSAHS 動物模型證實了，OSAHS引起的高血壓病與腸道菌群失調有關。Durgan 等[16]發現高脂肪飲食和OSA同時作用大鼠時，會導致大鼠血壓增高，腸道菌群改變（包括產生短鏈脂肪酸丁酸鹽的細菌類群）。而將OSA 和高脂飲食共同刺激下的高血壓大鼠的盲腸內容物移植至飲食、血壓正常的受體大鼠中，會導致與受體大鼠血壓增高。由此證實，OSA 引起的高血壓與腸道菌群失調，特別是腸道中丁酸鹽的減少有關。Ganesh 等[6]通過動物實驗發現OSAHS 導致大鼠盲腸醋酸濃度降低，腸上皮功能障礙，并加劇了神經炎癥和高血壓；而增加盲腸醋酸鹽濃度可以減少腸道生態失調和上皮損傷，預防神經炎癥和高血壓。由此推斷，腸道醋酸鹽產生受損是OSAHS 誘導的高血壓生成的重要機制之一。同時，Ganesh 等[6]提出OSAHS 相關的高血壓與腸道的神經炎癥有關，腸道中的乙酸鹽通過腸神經元上的SCFA 受體向大腦傳入信號，造成血壓變化。通過上述研究發現OSAHS 相關的腸道菌群失調通過多種途徑導致血壓升高。

OSAHS 引起動脈粥樣硬化也與腸道菌群失調有關。Hu 等[17]以16sRNA 測序技術檢測對照組、AS 組、AS+CIH 組三組小鼠腸道菌群，發現CIH 會改變腸道菌群，加重AS 小鼠動脈粥樣硬化，其機制與微生物復制重組和修復蛋白功能、聚糖合成和代謝，以及輔因子和維生素代謝有關。Jin等[12]對比常氧組、IH組、間歇性高碳酸（IC）組小鼠腸道菌群及動脈粥樣硬化情況，發現IH 比IC 更能引起腸道菌群改變，微生物及其代謝產物則通過炎癥與脂質代謝途徑促進動脈粥樣硬化。因此，OSAHS 通過腸道微生物代謝、脂質代謝途徑及炎癥反應等影響動脈粥樣硬化。

4 小結與展望

OSAHS 與腸道菌群失調存在相關性。OSAHS 相關的腸道菌群失調主要表現為：（1）腸道菌群的多樣性、豐度及組成的改變。（2）腸道細菌代謝產物的變化。（3）腸道上皮屏障的損傷。同時，OSAHS引起的腸道菌群失調與高血壓、睡眠障礙、動脈粥樣硬化及胰島素抵抗等存在相關性。腸道菌群失調是當下的研究熱點，同時也伴隨著巨大的挑戰，OSAHS 相關的腸道菌群失調尚在研究早期，其機制、影響途徑等目前尚不明確；腸道菌群數量龐大、組成復雜，這些都為進一步的探索與研究造成了阻礙。從另一方面來看，腸道菌群的研究存在無限可能。腸道菌群失調的預防與治療方法多樣便捷，包括改善飲食習慣、合理運用抗生素、糞菌移植及益生菌的應用等[18-19]。改善腸道菌群失調，為高血壓、糖尿病等疾病的診治、預防提供了新思路。而腸道菌群復雜的組成與功能，可能預示著OSAHS 相關的疾病與腸道菌群之間存在多方位的關系，而這些有待進一步的實驗與研究。