橋本甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌關系的研究進展

周夢林，張燕

作者單位： 315000 寧波，寧波大學醫學院（周夢林）；中國科學院寧波華美醫院（張燕）

橋本甲狀腺炎（HT）是一種好發于女性的常見的特異性自身免疫性甲狀腺炎癥，其病理特點是甲狀腺組織內廣泛的彌漫性淋巴細胞浸潤、纖維化及實質性的萎縮。HT 起病隱匿，進展緩慢，臨床表現大多為甲狀腺彌漫性腫大伴頸部局部腫塊及獲得性甲狀腺功能減低，極少數出現頸部疼痛等不適。甲狀腺癌（TC）是內分泌系統中最常見的頭頸部惡性腫瘤，其中最常見的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌（PTC），發病率約占所有TC 的90%[1]，絕大多數PTC 進展緩慢，惡性程度低，預后良好，常見于年輕女性。PTC 臨床主要表現為頸部甲狀腺區域出現質硬無疼痛感腫塊，腫塊生長較緩慢，可伴有淋巴結腫大、聲音嘶啞、咯血、呼吸不暢及吞咽困難等轉移癥狀。近年HT與PTC發病率逐年增高，HT合并PTC 的發病率也呈明顯上升趨勢，兩者之間的關系也是醫學研究的熱點。本文主要就HT 合并PTC 的流行病學特征、發病機制、診斷、治療和預后等方面做一綜述。

1 流行病學特征

2010年Michels 等[2]報道普通人群中HT 的年發病率為0.3‰～1.5‰，男女比例約1∶7，這一數據主要是依據術后病理報告作出的統計結果。若依據甲狀腺功能檢查結果中甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）及過氧化物酶抗體（TPOAb）等結果作為診斷標準，HT的發病率顯著提高，高達46‰[3]。在1955年Dailey 等[4]首次提出HT與PTC之間存在一定的相關性，認為HT 可能會誘發TC。當時臨床上對于HT 合并PTC 的數量較為少見，此后隨著檢查技術水平的提高，兩者合并的病例報道數量日益增多，一些學者通過大量回顧性研究分析后支持兩者的相關性。但不同報道之間發病率差異較大，國外報道為0.5%～22.3%[5]，國內報道為12.0%～15.0%[6]。筆者認為其主要原因可能有：不同種族或不同地區之間存在不同的發病率差異；其次PTC腫塊周圍局灶性淋巴結反應誤診為HT合并PTC，或者遺漏了一些HT伴發的微小癌灶或隱匿癌。目前研究的爭論點在于HT 與PTC 的發生是否具有一定的相關性，而大量的文獻陸續報道兩者發病有一定的相關性。2017年Resende 等[7]對多個國家調查結果進行薈萃分析，在5 312例HT 患者中有9.03%伴有PTC，而對于31 708例正常人群的PTC 發生率約7.05%，其結果差異有統計學意義（P ＜0.05），HT 組PTC 癌變率高于非HT 組；同時女性HT患PTC的發生率高于男性（2.9 倍）。該研究也發現在11 155例PTC 患者中HT 的發病率為18.9%，而正常人群HT 發病率為8.23%，PTC 患者并發HT 的比例明顯高于正常人群（P＜0.05）；且女性PTC患者伴發HT是男性的4.8 倍。有大量回顧性文獻表明，對比甲狀腺其他類型的疾病，HT 伴發PTC的比例相對較高。有學者報道，HT 并發PTC的發生率為40.5%，而良性結節伴發PTC的發生率為21%，其他類型TC伴發PTC 的發生率7.9%，三者差異有統計學意義（P ＜0.05）[8-9]；這表明HT 伴發PTC的比例明顯高于甲狀腺良性疾病及其他類型TC。同時對PTC 患者手術后的病理學檢查結果進行回顧性分析，發現PTC 合并HT 的發生率相對較高。

2 發病機制

目前關于HT合并PTC的發病機制并不明確，從發病機制方面闡述，兩者的相互關系主要流行的說法有以下三種學說。

2.1 癌前病變學說 作為一種自身免疫性炎性疾病，HT可能是PTC的癌前病變。在多種因素的作用下，機體對甲狀腺組織失去免疫耐受，導致自身抗原的暴露，誘導炎癥細胞浸潤，通過長期慢性炎癥浸潤的刺激，誘導甲狀腺濾泡細胞發生分子基因改變，從而通過炎癥致癌的機制介導癌變的發生。HT 和PTC 存在共同的分子基因改變，包括RET/PTC重排、磷脂酰肌醇3-羥基激酶（PI3K）/AKT通路異常激活、細胞角蛋白19（CK19）異常高表達及BRAF V600E 基因突變等。

2.1.1 RET 基因 位于第10 號染色體的原癌基因，編碼跨膜受體酪氨酸蛋白激酶。RET 基因中酪氨酸激酶編碼區與其他多種異源基因的5'-末端融合，形成RET/PTC 嵌合基因，激活其編碼的酪氨酸激酶，異常激活下游RET/PTC-RASBRAF 信號通路，從而啟動了絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯反應。MAPK通路參與細胞的生長、增殖、遷移和分化調節[10]，細胞異常增殖分化進而誘導癌變的發生。RET/PTC 基因重排幾乎只存在于PTC 中，是PTC 的分子標志物，同時也存在于部分HT 的不典型結節的濾泡細胞中，可能RET/PTC 重排的發生是炎癥或腫瘤進展的早期改變[11]，這提示其可能與兩者之間的相關性機制有關。

2.1.2 PI3K/AKT PI3K/AKT 是一種能被多種細胞外信號激活的廣泛分布的脂質蛋白激酶[12]。當受到如生長因子、細胞因子及激素等細胞外信號刺激后，PI3K 被激活，導致AKT 磷酸化，PI3K/AKT 通路異常激活，磷酸化的蛋白激酶B（p-Akt）傳遞抑制促凋亡信號，同時促進細胞增殖，最終導致癌變的發生[13]。P13K/AKT通路激活增加與多種腫瘤的發生關系密切，如甲狀腺癌、直腸癌及卵巢癌。同時在HT、PTC、HT 合并PTC 的乳頭狀癌細胞中可出現PI3K/AKT信號通路的高表達，而在正常甲狀腺組織中未見其表達[14]，且對比單純性PTC，PTC合并HT 的PI3K/AKT 通路表達呈較高水平，可能因為HT 的慢性炎癥導致PI3K/AKT通路激活增加。這提示P13K/AKT 通路可能在HT 合并PTC 這兩種密切相關的疾病中起重要作用。

2.1.3 CK19 CK19 是由KRT19 基因編碼的一種低分子量細胞角蛋白，主要作用是維持細胞的完整性，參與信號傳遞及細胞凋亡。在PTC 中CK19 通常呈特異性高水平表達，是診斷PTC 的良好腫瘤標志物，而在正常甲狀腺組織或其他甲狀疾病中大部分處于沉默狀態或局部表達[15]，但在HT 內淋巴細胞浸潤周圍甲狀腺濾泡上皮細胞同樣呈陽性。這提示HT出現不典型細胞伴CK19 高表達時可作為PTC 的癌前病變[16]。在HT 的長期慢性炎癥刺激下，部分甲狀腺濾泡上皮可能會出現增生、再生、嗜酸細胞化生和不典型增生，并最終導致PTC 的發生。

2.1.4 BRAF V600E 基因 BRAF 基因是編碼B型有絲分裂原激活的蛋白依賴性激酶的RAF 基因家族成員中的原癌基因，最常見的突變類型是 BRAF V600E，導 致 RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK 信號轉導通路持續激活，促進細胞的生長、增殖和分化，在PTC 的發生、生長及進展中發揮著重要作用[17]。BRAF V600E 突變在PTC 中的發生率高達60.6%[18]，同時也有研究表明BRAF V600E 與PTC 臨床病理特征的侵襲性、淋巴結轉移、腺外侵犯及復發有密切相關性[19]，PTC 伴BRAF V600E 的患者會出現更高的侵襲性和較差的預后，故BRAF V600E 可作為預測PTC 預后的重要分子標志物。有研究發現在HT 中也存在BRAF V600E 基因突變[20]，但其他甲狀腺病變的BRAF V600E基因突變發生率極低。這提示HT 與PTC 存在著共同的BRAF V600E 分子學發病機制，說明BRAF V600E 基因突變可能促進HT 向PTC 轉化，HT 可能是PTC 的癌前病變階段。

2.2 免疫學說 HT的自身免疫作用導致體內出現大量TPOAb 及TgAb 等自身抗體，隨之大量淋巴細胞浸潤及甲狀腺濾泡細胞破壞。有文獻報道在HT 合并PTC 病理組織中發現淋巴細胞浸潤重的甲狀腺間質部位更容易發生癌變，而且在癌變部位發現大量的樹突狀細胞（DC）浸潤[21-22]。這提示PTC 的發生可能與HT 淋巴細胞介導的免疫反應相關，免疫反應作用的增強可能在HT 向PTC轉化中發揮著重要作用。目前，有學者認為HT的發病機制最開始于對TPO及Tg 等特異性抗原的識別，以及伴隨著DC 等抗原呈遞細胞的浸潤。DC 對特異性抗原進行加工并將抗原的信息呈遞給CD8+T 殺傷細胞，致使其活化后形成細胞毒性T 淋巴細胞（CTL），通過其細胞毒性作用造成免疫殺傷，而使得甲狀腺細胞死亡，后續甲狀腺特異性免疫應答反應增強，淋巴結細胞廣泛浸潤，機體的免疫監視功能減弱或免疫豁免，隨之甲狀腺濾泡上皮出現不能抑制的增殖異常，易導致原癌基因發生突變，HT 出現癌變[23]。同時DC 誘導化為CD4+T 輔助細胞分化為Th1 細胞，產生Th細胞失衡現象，Th1 細胞通過釋放趨化因子和細胞因子，促進炎癥的發生[24]；從而促進免疫疾病的出現，而Th2 細胞的作用是抑制免疫疾病的出現，Th1 細胞數量增加，超過Th2 細胞，這兩種細胞比例出現失衡，最終導致免疫疾病HT 的發生[25]。同時，在PTC 中DC 通過誘導CD4+T 細胞異常分化來介導PTC 的免疫逃逸，促進腫瘤的進展[26]。DCs 通過呈遞抗原作用誘導自身免疫，導致HT 的發生，隨著自身免疫作用的增強，導致原癌基因發生突變和CD4+T的異常分化，最終使得HT發生癌變。這一系列過程提示DCs 在HT 發生癌變過程中起重要作用。

調節性T細胞（Treg）通過免疫應答充分抑制CD4+T 淋巴細胞中Th1 細胞亞群的活化增殖[27]，從而在細胞外維穩中發揮重要免疫抑制作用，但HT 患者的Tregs 淋巴細胞數量下降，且免疫調節的抑制功能低下，促使自身免疫T 細胞活化增強，Th1 細胞逐漸增多，產生免疫失衡，促使PTC的發生[28]，這可能是另一個HT 發生癌變的原因。目前關于HT合并PTC之間的免疫關系并未有一個完美的解釋，可能是由于HT的長期自身特異性免疫反應，導致PTC 的發生，或是PTC 中存在的抗腫瘤免疫性作用，促進HT 等自身免疫性疾病的發生和發展。

2.3 內分泌學說 高水平的促甲狀腺激素（TSH）表達在PTC 合并HT 的發生發展中占據重要地位。患者因HT 介導自身免疫作用導致甲狀腺濾泡上皮細胞破壞，彌漫性炎性細胞浸潤組織，導致甲狀腺激素釋放不足，引起甲狀腺功能減退，通過負反饋軸刺激腺垂體分泌TSH升高，血液中高水平TSH 長期過度刺激使得甲狀腺濾泡上皮細胞異常增生活躍，促使HT 的癌變，導致PTC 的發生。有文獻報道HT 患者中血TPOAb 及TGAb 濃度越高，TSH 濃度越高[29]。在HT 合并PTC 患者中血TSH 處于高水平[30]，且TSH 的高水平表達是PTC 發生的獨立危險因素[31]，這均提示HT 促進PTC 的發生存在有內分泌調節。

2.4 共同致病因素學說 碘是人體不可或缺的重要微量元素，同時其與甲狀腺多種疾病的發生、發展及轉歸密切相關，異常碘攝入量能引起甲狀腺疾病的發生。高碘是HT和TC相同的危險因素[32-33]，同時其也與PTC 的發生有相關性[34]。有研究表明碘與甲狀腺自身免疫性疾病的發生有密切關系，低碘攝入地區的HT 發病率要明顯低于正常攝碘區和高碘攝入區[35]。其可能發病的機制有：（1）高碘損傷甲狀腺濾泡細胞；（2）高碘使致病性T 淋巴細胞數量升高；（3）高碘提高免疫細胞攻擊性，同時增加吞噬細胞的吞噬功能；（4）高碘誘導自身免疫作用的發生及腫瘤壞死因子的產生，導致PTC 的發生。因此高碘與HT 合并PTC 關系密切。

此外，放射暴露與HT 及PTC 的發生密切相關，臨床上可有頭頸部放療史的HT 及PTC 的患者。且在發生過核電站泄露事件地區的兒童HT與PTC發病率明顯升高，這提示HT 與PTC 的發病可能源自相同的致病因素，也有可能放射暴露是HT 發生癌變的影響因素[36]。

3 預后

目前，大部分研究報道支持HT 合并PTC 的腫瘤病灶傾向于多灶性、瘤體較小、不易發生包膜侵犯、較少淋巴結轉移和遠處轉移，這提示HT 對PTC 而言是一個保護因素[37]。Moon 等[38]對71 篇文獻進行薈萃分析，發現HT能降低PTC的惡性程度，其表現為合并HT 組腫瘤的局部包膜侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移及復發明顯少于非HT組，這表明HT合并PTC 具有更早期的臨床分期，更低的復發率。同時有文獻報道，HT 合并PTC相比較于非HT 的PTC，具有更低的BRAF V600E突變率[39]，這提示HT合并PTC 具有更好的預后。但有部分學者提出不同觀點，Ye 等[8]研究發現HT 能提高患者患TC 的概率，但HT 與TC 包膜侵犯、淋巴結及血管轉移等侵襲性惡性特征并未有顯著的相關性。另一項前瞻性研究結果顯示HT與PTC的復發無明顯的相關性[40]。因此，HT 對于PTC 預后的影響目前仍存在爭議。

4 小結

HT 與PTC 并發可能是一個多因素參與的復雜過程，多種機制同時發揮作用。本文從免疫、內分泌、基因及環境等致病因素方面進行了闡述，兩者關系密切，相關性雖逐漸明朗，但仍還有其他不確定因素。目前，兩者的相關性仍未得到明確的結論，兩者在形成機制上的關系仍未有明確的定論，具體的分子機制和信號通路仍不明確，HT 對PTC 發生、發展及轉歸的影響存在多種可能性，有待臨床研究與基礎實驗進一步驗證。因此，需要進一步深入研究來明確HT 與PTC 間的相關性及作用機制，以期將來更好地在臨床工作中預防HT 合并PTC的發生及指導HT 合并PTC 的診治。