預后營養指數與初診癥狀性多發性骨髓瘤患者臨床病理特征及無進展生存期的關系

陳冰融，舒文秀，樂靜

多發性骨髓瘤（MM）是一類好發于老年人，起源于漿細胞的惡性腫瘤[1]。其特征是骨髓中惡性漿細胞的克隆性增殖產生單克隆性免疫球蛋白。癥狀性MM患者會存在骨質破壞、貧血、高鈣血癥、腎損害的“CRAB”癥狀[2]。營養狀態是影響MM 患者預后的重要因素。MM患者營養狀態可通過控制營養狀況評分（CONUT）或預后營養指數（PNI）等進行評估，且現已證明，CONUT評分、PNI指數與腎臟惡性腫瘤、肺癌、NK/T 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等惡性腫瘤的預后密切相關[3]。然而，目前MM 患者無進展生存期（PFS）與PNI 指數之間的關系報道較少；因此，本研究對PNI指數與MM 患者臨床病理特征及PFS 關系進行研究，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月至2018年12月寧波市醫療中心李惠利醫院血液內科收治的160例MM 患者的臨床資料，其中男95例，女65例。所有入組患者診斷標準符合國際骨髓瘤工作組（IMWG）的診斷標準[1-2]。

1.2 隨訪 以電話聯系、查閱病歷或門診隨訪的形式對入組患者進行隨訪，每月隨訪1 次，隨訪開始時間為患者確診時間，末次隨訪時間為2021年12月。采用PNI對患者全身營養狀況和炎癥指標進行綜合評估，PNI=血清白蛋白水平+5×外周血淋巴細胞計數[4]，PNI ＜43.4 為營養不良。

1.3 觀察指標 （1）患者臨床病理特征：性別、年齡、是否合并高血壓/糖尿病、身體質量指數（BMI）、血紅蛋白、血肌酐、血乳酸脫氫酶、血清鈣、外周血淋巴細胞絕對值（ALC）、外周血中性粒細胞絕對值（ANC）、外周血血小板絕對值（PLT）、血清白蛋白、血清球蛋白、血清總膽固醇、2-微球蛋白、M 蛋白亞型及ISS 分期等。（2）患者無進展生存情況：隨訪例數、隨訪時間、無進展生存時間（PFS）。（3）影響患者預后的危險因素：性別、年齡、是否合并高血壓／糖尿病、血紅蛋白、血肌酐、血乳酸脫氫酶、血清鈣、BMI、是否伴有骨質破壞、骨髓漿細胞比例、M 蛋白亞型、2-微球蛋白、ISS分期、PNI指數、是否接受以蛋白酶體抑制劑為基礎的化療、是否接受以免疫調節劑為基礎的化療。

1.4 統計學處理 應用SPSS 25.0 統計軟件進行處理。計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以頻數（百分比）表示，組間比較采用2檢驗或Fisher 確切概率法；采用Kaplan-Meier法行影響患者PFS的單因素分析，組間比較采用log-rank 檢驗；多因素分析采用Cox 比例風險回歸模型。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PNI 與MM 患者臨床病理特征的關系 PNI 的最佳截斷值為43.4。以此為截點分為高PNI組（PNI≥43.4，n=68）和低PNI 組（PNI ＜43.4，n=92）。兩組年齡、BMI、血紅蛋白、ALC、PLT、血清白蛋白、總膽固醇及ISS 分期差異均有統計學意義（均P ＜0.05）。見表1。

2.2 不同PNI 患者生存情況比較 所有患者均獲得隨訪，隨訪時間為18（12，31）個月。低PNI 組和高PNI 組患者初診后1、2、3年累計PFS 率分別分68.5%、27.2%、8.7%和83.8%、50.0%、25.0%。PFS 分別為16（10，25）、24（14，35）個月，差異有統計學意義（Z=11.587，P ＜0.05）。見圖1。

圖1 低PNI 組與高PNI 組MM 患者PFS 曲線

2.3 影響初診MM 患者PFS 的單因素分析年齡、存在高血壓/糖尿病、血紅蛋白、血乳酸脫氫酶、2-微球蛋白、ISS分期、PNI指數、是否接受以蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）為基礎的化療是影響患者PFS 的相關危險因素（均P ＜0.05）。見表2。

表2 影響MM 患者PFS 的單因素分析

2.4 影響初診MM 患者PFS 的多因素分析 PNI 指數、是否接受以蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）為基礎的化療是影響MM 患者PFS 的獨立危險因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 影響初診MM 患者PFS 的多因素分析

2.5 不同ISS 分期PNI 患者生存情況比較 ISS I 期患者中，低PNI 組和高PNI組患者確診后1、2、3年累計PFS率分別為66.7%、22.2%、11.1%和86.7%、43.3%、26.7%。PFS 分別為16（10，24）、19（14，39）個月，差異有統計學意義（Z=4.316，P ＜0.05）。ISS II 期患者中，低PNI 組和高PNI 組患者初診后1、2、3年累計PFS 率分別為73.0%、45.9%、16.2%和83.3%、50.0%、22.2%。PFS 分別為22（11，33）、24（19，35）個月，差異無統計學意義（Z=2.324，P ＞0.05）。ISS III 期患者中，低PNI 組和高PNI 組患者初診后1、2、3年累計PFS 率分別為65.2%、13.0%、6.5%和85%、55%、15%。PFS 分別為14（11，20）、24（13，34）個月，差異有統計學意義（Z=7.451，P ＜0.05）。見圖2。

圖2 低PNI 組與高PNI 組初診MM 患者無進展生存曲線

3 討論

MM 好發于老年患者，目前國際上多使用R-ISS分期、DS 分期等對患者進行危險程度分層，但仍存在局限性，故尋找新型預后指標尤其重要。近年來，PNI指數作為一種簡單、客觀的免疫營養狀態評分逐漸引起臨床醫生的重視[5-6]。

本研究發現，低PNI 組和高PNI 組的血紅蛋白、年齡、血清白蛋白、血清膽固醇等營養性指標存在顯著差異。一項貧血與肺部惡性腫瘤關系的研究表明，在肺癌患者中，貧血的嚴重程度與PNI指數呈正相關，且患者較差的營養狀況可促進貧血的發生[7]。有研究顯示血紅蛋白水平的高低會對CONUT評分產生一定的影響[8]。本研究中血紅蛋白亦對PNI 指數產生影響。

本研究顯示年齡、存在高血壓/糖尿病、血紅蛋白、血乳酸脫氫酶、2-微球蛋白、ISS 分期、蛋白酶體抑制劑的使用及PNI 指數是癥狀性MM 患者PFS 的相關危險因素。蛋白酶體抑制劑通過降解蛋白質20S 亞單位蛋白酶的活性，既可以抗破骨細胞的活性，又可以提高骨髓瘤細胞對化療的敏感性[9]。有研究表明以蛋白酶體抑制劑為基礎的化療方案（如VCD 方案），起效迅速，且多數患者可通過2個療程化療后達到最佳療效[10]。貧血是MM 患者常見的臨床表現，骨髓瘤細胞浸潤骨髓導致原始紅細胞直接破壞、骨髓微環境的改變等均會抑制外周血血紅蛋白。一項對1027例MM 患者的回顧性研究中，血紅蛋白＜100 g/L 對PFS/OS 有預測作用[11]。本研究中，血鈣與PFS無相關性，可能是入組患者中血鈣異常者較少，僅10例（6.25%）。國內也有文獻報道MM 患者高鈣血癥發病率較低，僅為8%～10.8%[12-13]，遠低于國外發病率[14]，這可能與我國老年人普遍缺鈣有關。多因素分析表明，PNI指數、是否接受以蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）為基礎的化療是癥狀性MM 患者PFS 的獨立影響因素。既往研究表明年齡是MM 患者PFS 的獨立影響因素。該差異可能是由于樣本存在偏倚或本研究納入樣本量較少的緣故。本研究進一步探討了PNI 指數在不同亞組中的預后價值，結果發現對于ISS I 期、ISS III 期患者，高PNI 組患者比低PNI 組患者具有更長的PFS，在癥狀性MM治療新階段，臨床醫生應對患者的臨床病理特征及營養指標結合，才能對患者的PFS 進行更準確的判斷。

總之，PNI 指數所提示的免疫營養狀態不佳是癥狀性MM 患者PFS 的獨立預后因素。PNI 指數所提供的信息可以作為額外的預后影響因子來完善MM患者的預后分類，在對患者化療前先行營養狀況的改善。