恩度聯合NP與GP方案治療晚期肺腺癌的效果及對血清腫瘤標志物水平的影響

劉芳芳 李笑天

（1.赤峰市醫院腫瘤內二科，內蒙古 赤峰，024000；2.赤峰市醫院腫瘤介入科，內蒙古 赤峰，024000）

肺癌為一種常見的惡性腫瘤疾病。其中，肺腺癌為肺癌中高發疾病類型，多數肺腺癌患者確診時，已為Ⅲ-Ⅳ期，失去了好的治療時機，增加了疾病治療難度，主要治療方式是化療和對癥支持等保守治療，以延長癌癥患者的生存期。晚期肺腺癌患者以中老年居多，通常伴有各器官的衰竭，治療藥物代謝速度較慢，往往不能耐受晚期化療。因此，積極采取合理有效的治療措施，對改善患者不良的治療預后及提高生活質量具有重要意義。目前，國內外鉑類抗腫瘤藥物聯合其他化療藥是臨床腫瘤化療中應用最為廣泛的一線方案。針對晚期肺腺癌的化療，往往采取吉西他濱+順鉑（Gemcitabine + cis-Dichlorodiamineplatinum，GP）方案化療，兩種藥物聯合能有效干擾腫瘤細胞DNA的合成，聯合破壞DNA修復，從而抑制腫瘤細胞的增殖，而這種治療方案在化療過程中容易引發許多不良反應，這導致患者耐受性降低，預后不佳。因此，需要尋找一種有效的聯合治療方案。恩度是我國具有民族自主知識產權的1.1類抗腫瘤血管靶向藥物，在腫瘤患者應用中耐受性好，且聯合化療藥物應用后并未明顯增加不良反應。本研究中，臨床提出分別給予晚期肺腺癌患者實施恩度結合GP、恩度結合NP方案治療，評價不同方案的應用效果。

1 材料與分析

1.1 臨床資料

選取2018年3月～2021年8月赤峰市醫院接受治療的晚期肺腺癌患者80例，按隨機數表法將患者分為對照組和觀察組，每組40例。對照組中，男性20例，女性20例；年齡32～75歲，平均年齡（45.28±5.62）歲；其中高分化腺癌14例，低分化腺癌18例，未明確分化8例。觀察組中，男性19例，女性21例；年齡31～76歲，平均年齡（45.27±5.79）歲；其中高分化腺癌16例，低分化腺癌20例，未明確分化4例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。所有患者對研究知情同意，自愿簽署知情同意書。本研究獲得赤峰市醫院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《臨床腫瘤內科手冊》中關于肺腺癌診斷標準；②預計生存期超過3個月者；③重要臟器功能檢查正常或基本正常者；④經基因檢測后驅動基因陰性者。

排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②存在較大手術傷口未完全愈合者；③處于哺乳期或孕期者；④存在嚴重感染者；⑤存在本研究用藥不耐受情況；⑥不能正常溝通交流者；⑦短期內接受過化療藥物、生物免疫抑制劑或生物免疫制劑過敏者；⑧凝血功能異常者。

1.3 方法

治療前，檢查兩組患者血常規、心電圖、肝腎功能等無異常。

觀察組實施NP結合恩度方案治療，NP化療時間8 d，酒石酸長春瑞濱（生產企業：江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H19990278，規格：1 mL∶10 mg）用藥劑量25 mg/m，在第1～8天用藥；順鉑（生產企業：齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，規格：10 mg×5瓶/盒）用藥劑量75 mg/m，于第2～4天用藥；第1天起給予恩度（生產企業：山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088，規格：15 mg∶3 mL），用藥劑量15 mg/d，靜脈滴注用藥，連續給藥14 d，間隔7 d重復用藥。

對照組實施GP結合恩度治療，吉西他濱（生產企業：齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20113285，規格：0.2 g×8支）用藥劑量1 000 mg/m，于第1～8天用藥，順鉑與恩度的用藥方法與觀察組相同。間隔7 d重復用藥。

兩組患者治療周期21 d，連續用藥2個周期。

1.4 觀察指標

①治療療效：根據2015年肺癌診療指南評價化療2個周期后療效，借助PET-CT檢查。臨床療效評估分4級，完全緩解：靶病灶消失；部分緩解：靶病灶最長徑線和與基線狀態減少大于30%；病情穩定：病灶最長徑線和與基線狀態比，減小不足30%，或增大不足20%；病情進展：靶病灶最長徑和與治療開始后記錄到最小靶病灶最長徑和比較增加20%及以上，或出現1個或多個新病灶。總有效率 =（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②治療后兩組患者遠期效果分析。疾病進展時長的測算以化療為起始點。中位生存期起始和終止時間分別為化療開始、死亡，取之間的平均數。③兩組患者血清腫瘤標志物水平改善比較。分別于患者化療前、化療2個周期結束后進行血清腫瘤標志物水平檢測，包括細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）、及癌胚抗原（CEA）3項。④比較兩組患者治療前后免疫功能指標。采用免疫比濁法檢測兩組患者外周血免疫球蛋白 G（IgG）、免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 M（IgA），采用流式細胞儀檢測兩組患者T細胞亞群CD、CD、CD、自然殺傷細胞（NK），計算CD/CD值。⑤統計不良反應情況。治療后，統計兩組患者出現白細胞減少、胃腸道反應、肝腎功能損傷、靜脈炎等不良反應。不良反應發生率=（白細胞減少+胃腸道反應+肝腎功能損傷+靜脈炎）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者臨床有效率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療遠期效果比較

觀察組疾病進展時長、中位生存期明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血清腫瘤標志物水平改善比較

治療前，兩組患者血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清腫瘤標志物水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后免疫球蛋白、T淋巴亞群水平比較

治療前，兩組患者免疫球蛋白、T淋巴亞群水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者免疫球蛋白、T淋巴亞群水平明顯提高，且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組患者并發癥發生率比較

治療后，觀察組并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

3 討論

近年來，恩度逐漸成為癌癥治療的人工合成新型重組人血管內皮抑素，該藥主要針對腫瘤新生血管發揮抑制作用，抑制腫瘤的生長、減少和預防腫瘤轉移。

血清腫瘤標志物在疾病早期診斷、觀察療效、預測治療效果中發揮著重要作用和指導價值。目前，臨床實驗中對血清腫瘤標志物具有高度的敏感性和良好的特異性，處于不同患病階段、不同的疾病類型，患者的血清腫瘤標志物水平也存在差異。因此，臨床可通過檢測血清腫瘤標志物指標變化診斷患者病情。其中CEA本質上是一種廣譜性的腺標志物，肺腺癌患者血清CEA水平與病期呈正相關。CYFRA21-1是由人體肺泡上皮細胞凋亡后所含有的角蛋白碎片降解并轉化為可溶性物質進入血液而形成，導致血液中的角蛋白升高，是臨床常用腫瘤標志物。血清CA125多用于卵巢腫瘤、胰腺癌、腸癌、肺癌等多類型腫瘤疾病進展情況評估，借助CA125水平檢測可實現對腫瘤治療相關情況的動態觀察。非小細胞肺癌相關抗原為細胞增殖分化等所形成物，也即是細胞角質蛋白，在胰管及肺泡等上皮細胞中分布較多。若以上細胞癌變，組織液、血液中分泌較多的非小細胞肺癌相關抗原，非小細胞肺癌相關抗原是一個特異性比較高的肺鱗癌指標，該物質水平可對疾病發展情況進行監測。

曲卓慧等研究中，泵注恩度結合PP方案在晚期肺腺癌患者中的應用效果確切，證實恩度結合化療方案改善療效顯著。本研究中，治療后兩組患者近期療效基本無差異，這表明NP結合恩度、GP結合恩度治療肺腺癌的效果比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。研究表明，觀察組實施NP結合恩度方案治療，血清腫瘤標志物低于對照組，免疫球蛋白、T淋巴亞群水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），表明恩度結合NP改善血清腫瘤標志物療效確切，提高肺腺癌患者免疫功能。分析主要是因為順鉑屬于一種靶向藥物，有效地抑制腫瘤細胞增殖信號通路使腫瘤細胞生長靜止，這種藥物輔助治療晚期肺腺癌對腫瘤標志物細胞角蛋白19片段、糖類抗原125的表達有良好效果。長春瑞濱結合順鉑可優化機體免疫功能，降低體內淋巴細胞總數，促淋巴細胞亞群向正常過程重建，促腫瘤細胞凋亡，激活免疫應答，降低體內腫瘤負荷，重建T細胞免疫功能。觀察組比對照組獲得了較好的遠期療效 ，差異有統計學意義（P＜0.05），可能因為長春瑞濱藥物為周期特異型藥物，濃度 ＞12 nmol，可阻斷G2-M期，結合順鉑后相互協同。而且恩度藥物可直接作用于腫瘤血管有關內皮細胞，其穩定性良好，作用于腫瘤部位可維持較高血濃度，從而有效殺傷腫瘤細胞，改善腫瘤標志物水平，提高遠期療效。觀察組的并發癥發生率低于對照組，本研究還對試驗中出現的一些不良反應進行觀察，觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），這也提示NP結合恩度方案治療晚期肺腺癌十分安全，分析可能原因是順鉑通過降低毒性、及對劑量限制而減少了化療出現的不良反應。秦海運研究中，培美曲塞聯合恩度一線治療老年晚期肺腺癌的不良反應發生率25.00%，與本文研究結果基本相符，表明恩度結合NP治療不良作用輕微，表明恩度結合NP用藥更為安全。

綜上可知，采用恩度結合NP的化療治療方法治療晚期肺腺癌患者，臨床效果逐漸得到認可，獲得了非常不錯的遠期效果，具有更顯著臨床應用價值。