利妥昔單抗治療難治性重癥系統性紅斑狼瘡的療效

楊慶嬌 宋美潓

系統性紅斑狼瘡（SLE）經典治療方法以非特異性免疫抑制治療為主，多采用細胞毒藥物和糖皮質激素治療，除不良反應突出外，該治療方案對部分難治性重癥SLE 患者療效并不理想[1]。近年來，B 細胞清除治療被廣泛應用于自身免疫疾病治療中。與傳統非特異性免疫抑制治療有一定差別，B 細胞清除治療主要是通過生物靶向特異性B 細胞的清除作用發揮治療效果。作為目前備受關注的B 細胞清除治療藥物，利妥昔單抗是一種單克隆抗體，能特異性與B 細胞表面的CD20 抗原結合，通過抗體依賴或補體依賴的細胞毒作用清除B 細胞，繼而有效降低機體內炎癥介質水平，發揮免疫抑制的治療效果[2]。本研究就難治性重癥SLE 患者給予利妥昔單抗治療的效果進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年10月丹東市第一醫院收治的82 例難治性重癥SLE 患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組與觀察組，各41 例。對照組男14 例，女27 例；年齡27～66 歲，平均（41.38±2.57）歲；病程2～142 個月，平均（52.57±9.36）個月。觀察組男15 例，女26 例；年齡26～67 歲，平均（41.45±2.63）歲；病程2～141 個月，平均（52.64±9.48）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）符合難治性重癥SLE 相關診斷標準[3]；2）經大劑量糖皮質激素治療后實驗室指標、臨床指標等未改善甚至病情惡化；3）患者至少一個系統大不列顛群島狼瘡評估組指數（BILAG）達A 級，且重要臟器功能損傷甚至危及生命；4）患者或合法代理人了解研究全部流程并簽署了知情同意書。

排除標準：1）精神障礙或認知功能不全；2）合并嚴重糖尿病、高血壓等基礎疾??；3）惡性腫瘤；4）對研究藥物過敏或嚴重過敏體質；5）中途退出研究或無法完成治療。

1.2 治療方法

對照組實施常規治療，患者口服甲潑尼龍（Pfizer Italia S.r.l.，意大利，注冊證號H20150245），初始劑量4～48 mg/d，4～8 周后根據患者實際病情調整用藥劑量；同時配合他克莫司膠囊（國藥集團川抗制藥有限公司，國藥準字H20083943）口服治療，初始用藥劑量為4 mg/d，2 次/d，4～8 周后根據患者實際情況調整用藥劑量，逐漸減少至2 mg/d。共治療6個月。

觀察組在對照組基礎上加用利妥昔單抗（F.Hoffmann-la Roche Limited，瑞士，注冊證號S20080045）治療，初始用藥劑量為180 mg/m2，溶于5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，控制滴速，1 次/周，連續治療6 個月，治療期間根據患者實際情況調整藥物用量。

1.3 觀察指標

1）療效判定標準：治療后全部系統BILAG 均≤C，血尿及間斷性發燒等癥狀消失為顯效；與治療前比較有≥1 個系統BILAG 等級降低1 級，且其他系統BILAG≤B 級為有效；不符合上述標準則提示無效[4]。治療有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。2）統計兩組患者血清肌酐（堿性苦味酸終點比色法）、尿紅細胞（尿潛血試驗）及尿蛋白（蛋白試紙法）水平，用免疫散射比濁法檢測免疫球蛋白A（IgA）和C 反應蛋白（CRP）水平，魏氏血沉方法檢測紅細胞沉降率（ESR）。3）記錄兩組患者不良反應發生情況，包括肺部感染、肝功能損傷以及胃腸道反應等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

觀察組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組患者血清肌酐、尿紅細胞及尿蛋白比較

治療前，兩組血清肌酐、尿紅細胞及尿蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清肌酐、尿紅細胞、尿蛋白低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清肌酐、尿紅細胞及尿蛋白比較(±s)

表2 兩組患者血清肌酐、尿紅細胞及尿蛋白比較(±s)

組別 例數 血清肌酐(μmol/L) 尿紅細胞(個/HP) 尿蛋白(mg/d) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 41 174.85±54.27 154.26±42.98 1.39±0.26 0.84±0.23 2.52±0.79 1.85±0.43 觀察組 41 172.47±52.26 127.12±32.85 1.35±0.27 0.58±0.11 2.32±0.83 1.14±0.37 t 值 0.202 3.212 0.683 6.529 1.117 8.014 P 值 0.840 0.001 0.496 0.000 0.267 0.000

2.3 兩組患者ESR、CRP、IgA 比較

治療前，兩組ESR、CRP、IgA 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組ESR、CRP、IgA 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者ESR、CRP、IgA 比較(±s)

表3 兩組患者ESR、CRP、IgA 比較(±s)

組別 例數 ESR(mm/h) CRP(g/L) IgA(g/L) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 41 38.24±4.36 24.45±3.97 52.46±5.14 25.87±3.14 3.55±0.57 2.76±0.48 觀察組 41 38.37±4.25 19.28±3.17 52.42±5.11 15.24±2.95 3.47±0.56 2.12±0.35 t 值 0.136 6.516 0.035 15.798 0.641 6.898 P 值 0.891 0.000 0.971 0.000 0.523 0.000

2.4 不良反應

治療期間，觀察組出現1 例肺部感染，2 例胃腸道反應，不良反應發生率為7.32%（3/41）；對照組出現1 例肝功能損傷，3 例肺部感染，8 例胃腸道反應，不良反應發生率為29.27%（12/41）；兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（χ2=9.225，P=0.002＜0.05）。

3 討論

難治性重癥SLE 的發病原因尚不明確，會累及多個器官，包括心、腎、肺、肌肉、關節、黏膜、皮膚等，同時患者循環系統和神經系統也會受到不同程度的損傷[5]?；颊呋疾『笱逯袝霈F多種自身抗體，主要以抗核抗體為主。臨床主要采用環磷酰胺、潑尼松、甲波尼龍等藥物治療，能發揮良好的免疫抑制作用，但其會導致患者發生肺部感染、胃腸道反應、肝腎損傷等不良反應。因此臨床急需尋找一種更加可靠的治療方式[6]。利妥昔單抗是生物制劑，在難治性重癥SLE 發病機制中B 細胞發揮著重要作用，而其能特異性結合B 細胞表面的抗原，對B細胞發揮殺傷作用。

本研究結果顯示，觀察組治療有效率明顯高于對照組。說明利妥昔單抗應用于難治性重癥SLE 治療中能顯著改善患者臨床癥狀，提高治療效果。利妥昔單抗治療難治性重癥SLE 的作用機制在于以下幾點：1）抗體依賴的細胞毒反應，主要是由于自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等的Fc受體與利妥昔單抗的Fc 片段特異性結合，誘導CD20+B 細胞溶解；2）通過誘導細胞凋亡，進而控制細胞增殖；3）補體介導的細胞毒反應，通過結合Fc 片段和C1q 片段，激活補體級聯反應，進而促進B 細胞裂解[7]。利妥昔單抗治療難治性重癥SLE 的主要作用機制在于抗體依賴的細胞毒反應，同時利妥昔單抗能控制T 細胞的分泌，減少T 細胞數量，發揮免疫調節作用。本研究中，治療后兩組血清肌酐、尿紅細胞、尿蛋白、ESR、CRP、IgA 均有所下降，且觀察組下降幅度更高。與魏建[8]的研究結果相似，利妥昔單抗治療難治性重癥SLE 效果顯著，相比他克莫司在調節患者免疫功能、提高臨床療效等方面效果更好。本研究還對兩組藥物治療期間不良反應發生情況進行了比較觀察，結果顯示觀察組不良反應發生率明顯低于對照組。說明應用利妥昔單抗治療能進一步減少不良反應發生，用藥安全性相對較高。但本研究由于存在樣本量少、隨訪時間短等不足，無法明確利妥昔單抗治療難治性重癥SLE 的遠期療效，不能完全排除免疫指標、血清肌酐、尿紅細胞、尿蛋白等結果受樣本量小而得出的統計學誤差影響等，今后仍需開展多中心、大樣本試驗得以完善。

綜上所述，將利妥昔單抗應用于難治性重癥SLE治療中，相比常規治療措施效果更好，其有助于改善患者癥狀，調節免疫功能。