血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白在重癥新型冠狀病毒肺炎中的應(yīng)用價值

戴 春

新型冠狀病毒肺炎是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型引起的病毒性疾病，其可以感染多種脊椎動物，包括蝙蝠、鳥類、穿山甲、蛇、老鼠和人類，是一種新的人畜共患病[1-2]。自2020年新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)以來，截至2021年9月9日，世界衛(wèi)生組織（WHO）報告的確診病例超過26 440 640 例，死亡人數(shù)超過4 600 829 例。新型冠狀病毒肺炎傳染性強，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性呼吸衰竭和多器官系統(tǒng)功能損害甚至死亡，對全球公共衛(wèi)生造成嚴(yán)重威脅[3]。目前，關(guān)于新型冠狀病毒肺炎治療的研究很多，然而還沒有研發(fā)出特定的治療藥物[4]。血必凈注射液是國家衛(wèi)生健康委員會公布的臨床指南推薦治療藥物之一，目前鮮有應(yīng)用血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究[5]。本研究在常規(guī)診療規(guī)范的基礎(chǔ)上，對血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白治療新型冠狀病毒肺炎進行了初步臨床研究，以期為危重型患者提供更優(yōu)化的治療選擇，提高新型冠狀病毒肺炎危重型患者的搶救成功率，為開展廣泛臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1—3月在支援武漢市新洲區(qū)人民醫(yī)院期間其重癥加強護理病房（ICU）和感染內(nèi)科抗擊新型冠狀病毒肺炎期間收治的119 例重癥新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

新型冠狀病毒肺炎確診診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2020年2月5日國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》[6]，流行病學(xué)史+疑似病例+具備以下病原學(xué)證據(jù)之一：1）呼吸道標(biāo)本或血液標(biāo)本實時熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測新型冠狀病毒核酸陽性；2）呼吸道標(biāo)本或血液標(biāo)本病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源。

臨床分型：危重型，符合以下情況之一：1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；2）出現(xiàn)休克；3）合并其他器官功能衰竭，需ICU 監(jiān)護治療。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合新型冠狀病毒肺炎確診診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）臨床分型：危重型；3）住院時間≥7 d；4）年齡18～90 歲；5）入院時急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ）評分≥8 分，并且完成出院時APACHEⅡ評分；6）患者及家屬自愿參加，并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）化驗單不全；2）妊娠、哺乳期。

1.4 方法

根據(jù)治療方案不同將患者分為對照組87 例與觀察組32 例。對照組采用常規(guī)治療+血必凈注射液（天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批號：1910231）治療，觀察組采用常規(guī)治療+血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白（同路生物制藥有限公司，批號：20191130）治療。兩組均在常規(guī)診療規(guī)范的基礎(chǔ)上，對照組給予血必凈注射液（100 ml/次，2 次/d），觀察組給予血必凈注射液（100 ml/次，2 次/d）+注射用人免疫球蛋白（2.5 g/次，1 次/d）。

1.5 觀察指標(biāo)

主要評價指標(biāo)：血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)（中性粒細胞絕對值、紅細胞計數(shù)、單核細胞絕對值、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血細胞比容、血紅蛋白），感染指標(biāo)（降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白）；器官功能相關(guān)指標(biāo)（白蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽堿酯酶、總膽固醇、同型半胱氨酸、乳酸脫氫酶、尿酸）和危重程度（APACHEⅡ評分）[6]；序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment,SOFA）[7]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對資料t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者性別、年齡及發(fā)病時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 血常規(guī)指標(biāo)和C 反應(yīng)蛋白

對照組和觀察組治療前與治療7 d 后中性粒細 胞絕對值、紅細胞計數(shù)、單核細胞絕對值、白細胞計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組和觀察組治療7 d 后血細胞比容和血紅蛋白降低但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組和觀察組治療7 d 后血小板計數(shù)顯著升高（P＜0.05），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d 后對照組患者C 反應(yīng)蛋白降低（P＜0.05），而觀察組C 反應(yīng)蛋白升高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)和C 反應(yīng)蛋白比較(±s)

表2 兩組患者血常規(guī)指標(biāo)和C 反應(yīng)蛋白比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例 數(shù) 中性粒細胞 絕對值(109/L) 紅細胞計數(shù) (1012/L) 單核細胞 絕對值(109/L)白細胞計數(shù)(109/L) C 反應(yīng)蛋白 (mg/L) 血小板計數(shù)(109/L) 血細胞比容 (%) 血紅蛋白 (g/L) 對照組 87 治療前 5.09±2.68 4.34±0.76 0.46±0.23 6.56±2.74 83.10±79.41 194.20±85.07 38.66±6.82 131.92±23.03治療7 d 4.93±3.41 4.12±0.71 0.42±0.19 6.49±3.35 57.16±68.58a 246.03±124.89a 36.54±6.46 123.44±24.45觀察組 32 治療前 4.67±3.56 4.53±0.78 0.35±0.18 6.05±3.72 54.84±53.02 191.91±86.66 39.35±6.40 131.34±30.49治療7 d 5.81±4.04 4.22±0.54 0.38±0.26 7.06±4.07 64.71±62.53a 212.48±107.69a 36.78±4.22 128.48±14.42

2.3 器官功能指標(biāo)

對照組和觀察組治療前與治療7 d 后同型半胱氨酸比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組和觀察組患者治療7 d 后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶較治療前均升高（P＜0.05），尿酸降低（P＜0.05），且觀察組患者治療7 d 后白蛋白、總膽固醇和膽堿酯酶較治療前顯著降低（P＜0.05）。治療7 d 后組間比較結(jié)果顯示，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶與尿酸觀察組較對照組顯著降低而乳酸脫氫酶上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者器官功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者器官功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療7 d 比較，bP＜0.05

組別 例 數(shù) 白蛋白(g/L) 堿性磷酸酶 (U/L) 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(U/L) 膽堿酯酶 (U/L) 總膽固醇(mmol/L)同型半胱氨酸(μmol/L)乳酸脫氫酶 (U/L) 尿酸 (μmol/L) 對照組 87 治療前 34.90±5.36 68.81±26.56 42.11±70.07 5 688.58±1 629.49 3.81±0.91 11.69±6.43 304.54±150.76 250.43±125.69治療7 d 31.82±4.80 77.55±40.50a 59.95±152.70a 5 352.87±1 457.51 3.65±0.90 10.99±5.92 329.04±320.21a 222.69±227.09a觀察組 32 治療前 37.48±5.44 64.44±17.92 39.31±33.47 6 609.81±1 224.83 4.29±0.87 9.13±3.09 324.28±129.67 213.53±90.98 治療7 d 31.86±4.71a 74.96±30.62a 43.30±29.87ab 5 449.57±1 330.58a 3.97±0.86a 9.08±2.22 462.70±356.57ab 185.78±82.22ab

2.4 淋巴細胞絕對值、PCT 和危重程度評分

對照組和觀察組患者治療前與治療7 d 后淋巴細胞絕對值、APACEH-Ⅱ評分、SOFA 和PCT 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者淋巴細胞絕對值、PCT 和危重程度評分比較(±s)

表4 兩組患者淋巴細胞絕對值、PCT 和危重程度評分比較(±s)

組別 例數(shù) 淋巴細胞絕對值(109/L) APACEH-Ⅱ評分(分) SOFA(分) PCT(ng/ml) 對照組 87 治療前 17.76±11.38 11.97±5.11 1.66±2.62 0.50±1.01 治療7 d 19.57±12.69 11.66±6.26 2.16±4.11 0.43±0.85 觀察組 32 治療前 19.40±9.74 12.16±5.64 3.25±4.09 0.19±0.13 治療7 d 15.48±10.52 11.92±7.37 3.39±5.07 0.44±0.64

3 討論

新型冠狀病毒肺炎是由新型冠狀病毒引起的呼吸道感染，已經(jīng)變異或以其他方式適應(yīng)人類[8]。目前，基于體外活性和有限的臨床經(jīng)驗，幾種現(xiàn)有的抗病毒藥物正在臨床試驗中使用。但是，目前沒有特定的抗病毒藥物被批準(zhǔn)用于治療新型冠狀病毒肺炎[9]。血必凈注射液是具有抗炎、調(diào)節(jié)凝血、血管內(nèi)皮保護、免疫調(diào)節(jié)特性，主要通過抑制白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 和其他細胞因子產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用[10]。白細胞介素-6 是一種多功能細胞因子，由活化的T 細胞和單核細胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、急性反應(yīng)和造血的功能，在機體中起重要作用。腫瘤壞死因子-α 是參與炎癥反應(yīng)的最重要遞質(zhì)之一，由各種單核巨噬細胞產(chǎn)生，血必凈注射液通過抑制白細胞介素-6 和腫瘤壞死因子-α 從而減輕炎癥反應(yīng)[11]。注射用人免疫球蛋白是主要的抗感染免疫蛋白之一，可用于細菌、病毒等致病菌引起的呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的輔助治療，注射用人免疫球蛋白沖擊療法通過抗原抗體的免疫學(xué)原理，快速提高患者體內(nèi)免疫球蛋白水平，以達到抑制炎癥反應(yīng)和提高患者免疫功能的目的。

本研究結(jié)果表明，血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白較常規(guī)治療聯(lián)合血必凈注射液能更好地改善重癥新型冠狀病毒肺炎患者的臨床結(jié)局，因此，可作為該病的治療方案之一。有研究顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈注射液治療重癥肺炎，能顯著降低患者28 d 病死率（8.8%）及相對死亡風(fēng)險（35.0%）。血必凈注射液治療膿毒癥療效與安全性的Meta 分析表明，與常規(guī)治療比較，聯(lián)用血必凈注射液可有效降低患者28 d 病死率、APACHE-Ⅱ評分和白細胞計數(shù)等指標(biāo)[12-13]。本研究中通過血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白治療重癥新型冠狀病毒肺炎患者，其臨床效果顯著高于常規(guī)治療聯(lián)合血必凈注射液，提示血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白治療重癥新型冠狀病毒肺炎可改善患者轉(zhuǎn)歸。然而，由于收治的病例較少，納入的樣本量較小，這是本研究的不足之處。因此，未來通過納入更多患者，開展血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白治療新型冠狀病毒肺炎的隨機對照、多中心、大樣本研究，進一步證實該方案的有效性和安全性。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合注射用人免疫球蛋白可以顯著改善重癥新型冠狀病毒肺炎患者炎癥指標(biāo)及病情轉(zhuǎn)歸。