丁苯酞序貫療法對比注射用尤瑞克林治療中度急性缺血性腦卒中的成本-效用

陳立新 付 琳 楊倩依

腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中。在全球范圍內，缺血性腦卒中占比近70%[1]，其發病率與國家或地區的收入水平正相關[2]，我國由缺血、腦內出血和蛛網膜下腔出血所致的腦卒中占比分別為69.6%、23.8%和2.1%[3]。全球范圍內，腦卒中相關死亡率正在降低，但腦卒中患者、腦卒中幸存者、腦卒中相關死亡者和全球腦卒中相關殘疾負擔的絕對數值仍較高且呈升高趨勢[4-6]。1990—2017年，我國腦卒中的健康壽命損失年（years lived with disability,YLD）從2 298/100 000 人年增加到2 633/100 000 人年，增長了14.6%；傷殘調整生命年（disability adjusted of life years,DALYs）的絕對數值增加了46.8%，腦卒中成為所有年齡別DALYs 的主要原因[5]。因此，腦卒中在我國的疾病負擔巨大，選擇安全、有效且經濟的治療方案對于患者、社會具有重要意義。

對于急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke,AIS）的治療，臨床中除常規的血壓、血糖控制外，主要通過使用靜脈溶栓、血管內治療、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等治療手段以降低缺血性卒中復發風險，延緩卒中進展[7]，目前尚無特效療法，亟需探索科學有效的治療措施[8]。丁苯酞具有增加缺血區的血流量、促進新生血管形成、緩解微血管痙攣等作用[9]，為《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[7]推薦使用的改善腦組織血液循環藥物。目前已有臨床研究證實，丁苯酞可阻斷急性腦梗死的一系列病理損傷過程，恢復腦梗死患者的神經功能[10]。丁苯酞序貫療法還可提升治療效果[11]，有效改善進展性卒中患者的神經功能[8]。一項Meta 分析表明，對比常規治療、依達拉奉或丁苯酞單藥使用，丁苯酞序貫療法均具有更好的療效[12]。而對于《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[7]推薦的另一個改善腦組織血液循環藥物尤瑞克林，目前尚無兩者直接比較的相關研究。

本研究基于丁苯酞序貫療法與注射用尤瑞克林治療AIS 的真實世界數據，構建決策樹模型，從醫療保障支付方的角度，模擬接受丁苯酞序貫療法和注射用尤瑞克林治療的中度AIS 患者疾病進展過程，通過成本-效用分析評估不同方案對患者短期健康產出和疾病負擔帶來的影響，以評價丁苯酞序貫療法與注射用尤瑞克林治療的療效差異和經濟性。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究回顧性收集2014年1月至2018年12月就診于中國內地8 家三甲醫院的患者信息，包括經個人身份識別信息脫敏后的電子病歷（electric medical record,EMR）和醫院信息系統（hospital information system,HIS）的診療數據。以患者因中度AIS 單次住院時長為研究周期，采集患者的基線信息（包括人口學資料、病史、危險因素、合并服用溶栓藥物情況、入院美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）評分），以及出院NIHSS 評分、影像學檢查、實驗室檢驗、治療方案、治療成本等。2014年1月至2018年12月共納入患者22 479 例。

1.2 研究對象及干預措施

本文的研究對象為因中度AIS 而入院的患者。兩組患者均根據具體病情給予抗凝藥、溶栓藥、降纖藥、降糖藥、降壓藥、神經保護劑等常規治療，觀察組在常規治療基礎上應用丁苯酞氯化鈉注射液序貫丁苯酞軟膠囊治療（以下簡稱丁苯酞組），對照組在常規治療基礎上應用注射用尤瑞克林治療（以下簡稱尤瑞克林組）。

納入標準：1）年齡＞18 歲；2）順位前三診斷ICD10 三位碼為I63 或I64；3）或診斷名稱為腦梗死或缺血性腦卒中；4）就診類型為住院；5）入院時間為2014年1月至2018年12月；6）入院NIHSS評分為5～15 分；7）溶栓患者發病時間在溶栓時間窗內；8）非溶栓患者發病時間在1 周以內；9）使用了注射用尤瑞克林或丁苯酞氯化鈉注射液序貫丁苯酞軟膠囊的患者。

排除標準：1）腫瘤患者；2）診斷為短暫性腦缺血發作或出血性疾病，如出血性腦卒中等；3）病歷信息如入院記錄或出院記錄缺失導致無法評分；4）院內死亡；5）同時使用了丁苯酞氯化鈉注射液（或丁苯酞軟膠囊）和注射用尤瑞克林患者；6）單獨使用丁苯酞氯化鈉注射液或丁苯酞軟膠囊患者。

1.3 模型構建

本研究構建決策樹模型，基于回顧性真實世界數據，以NIHSS 評分作為結局指標，計算不同干預方案患者的疾病成本與健康獲益。根據患者NIHSS評分變化，模型共包括3 種健康狀態：惡化、改善及維持。見圖1。

圖1 決策樹模型結構

考慮到真實世界中疾病的診治較為復雜，本研究需要對模型做以下假設：效果方面，考慮到在臨床上基礎疾病與治療過程中的并發癥或不良反應等相關，本研究假設在對患者基礎疾病進行傾向性評分匹配以后，患者在治療過程中產生的并發癥或不良反應僅與治療方案相關。成本方面，考慮到本研究患者收集的時間跨度較長，藥品價格調整幅度較大，注射用尤瑞克林的價格調整為藥智網公開的全國各省市2020年中標的平均價格[13]，丁苯酞氯化鈉注射液及丁苯酞軟膠囊的價格調整為《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）》[14]（協議期內談判藥品部分）中的談判價格。根據《中國藥物經濟學評價指南》[15]推薦，本研究以2020年中國人均國內生產總值（GDP）的1～3 倍作為意愿支付閾值（2020年中國人均GDP 為72 447 元，3 倍人均GDP 為217 341 元），對結果的經濟性進行判斷。

1.4 模型參數及來源

1.4.1 轉移概率患者由接受治療轉移至惡化、改善及維持狀態的概率通過真實世界數據中患者出入院時的NIHSS 評分計算得出。見表1。

1.4.2 成本參數本研究從醫療保障支付方的角度出發，僅考慮直接醫療成本，包括住院期間產生的藥費、治療費、床位費、材料費、檢查費、化驗費及護理費等。常規治療費用、當次住院的丁苯酞氯化鈉注射液及軟膠囊使用天數、注射用尤瑞克林使用天數均來源于真實世界數據。丁苯酞組常規治療費用為當次住院期間總費用減去丁苯酞氯化鈉注射液及軟膠囊費用以外的費用，尤瑞克林組為對尤瑞克林單價調整后當次住院醫療總費用。見表1。

表1 模型參數

1.4.3 效用參數本研究以質量調整生命年（quality adjusted life years,QALYs）為效果指標衡量患者的健康產出，患者基線效用值來源于相關的經濟學評價研究。對于患者治療后的效用值變化，根據英國牛津大學Luengo 等[16]的研究，NIHSS 評分每增加1 分，患者1 個月后生命質量將降低0.029，5年后生命質量將降低0.031。本研究將參考1 個月后的平均生命質量降低值作為短期模擬分析值，5年后的平均生命質量降低值作為長期模擬分析值，以出入院NIHSS評分差計算治療前后患者的生命質量改善結局。計算公式如下：

短期情況：Δ 效用值=（出院NIHSS 評分-入院NIHSS 評分）×0.029

長期情況：Δ效用值=（出院NIHSS 評分-入院NIHSS 評分）×0.031

2 結果

2.1 患者篩選及匹配

本研究納入2014年1月至2018年12月22 479 例AIS 患者，剔除治療過程中單獨使用丁苯酞注射液或丁苯酞軟膠囊、未接受丁苯酞注射液或軟膠囊治療、未接受尤瑞克林治療、同時接受丁苯酞注射液或軟膠囊和尤瑞克林治療的患者20 113 例，剩余2 366 例。其中，51 例患者因病例信息缺失或院內死亡等，未能完成NIHSS 評分標注，丁苯酞組有675 例患者為非急性期用藥，保留1 640 例患者。再根據丁苯酞適應證為中度AIS，結合入院NIHSS 評分5～15 分為中度，剔除入院NIHSS 評分為0～4 分及大于15 分的患者1 136 例，最終共有504 例患者納入本次分析，其中丁苯酞組312 例，尤瑞克林組192 例。對兩組患者進行無放回的傾向性評分1∶1 卡鉗匹配，成功匹配患者128 對。匹配后各協變量間均無統計學差異，并且標準化差值小于0.1，兩組間均衡可比。

2.2 基礎分析結果

2.2.1 短期結果根據短期模型研究的結果可知，丁苯酞組和尤瑞克林組在一次住院期間內的短期效用分別為0.632 7 QALYs 和0.591 2 QALYs，成本分別為17 591.21 元和14 304.56 元，丁苯酞組的效用高于尤瑞克林組，成本也略高，需進一步計算增量成本-效用比（ICUR），通過ICUR 與閾值的比較判斷干預方案的經濟性。丁苯酞組與尤瑞克林組相比的增量效用為0.041 5 QALYs，增量成本為3 286.65 元，ICUR 為79 222.88 元/QALY，小于3 倍人均GDP（217 341 元），略高于1 倍人均GDP（72 447 元），因此認為丁苯酞組與尤瑞克林組相比用于治療中度AIS 患者更具有經濟性。見表2。

表2 丁苯酞組對比尤瑞克林組治療中度AIS 短期 成本-效用分析

2.2.2 長期結果根據長期模型的研究結果可知，丁苯酞組和尤瑞克林組在一次住院期間內的長期效用分別為0.639 0 QALYs 和0.594 7 QALYs，成本分別為17 591.21 元和14 304.56 元，增量效用為0.044 3 QALYs，增量成本為3 286.65 元，ICUR 為74 111.73 元/QALY，小于3 倍人均GDP（217 341 元），略高于1 倍人均GDP（72 447 元）。相比于短期ICUR（79 222.88 元/QALY），丁苯酞從長期來看健康獲益更為明顯。見表3。

表3 丁苯酞組對比尤瑞克林組治療中度AIS 長期 成本-效用分析

2.3 敏感性分析結果

2.3.1 單因素敏感性分析本文對模型涉及的主要參數進行單因素敏感性分析，結果以旋風圖表示（圖2）。以長期模擬為例，兩組改善隊列的概率、醫療費用、丁苯酞注射液價格、NIHSS 評分變化、丁苯酞氯化鈉注射液價格是對ICUR 結果影響較大的因素。但以上因素中，無論參數在變動范圍內取何值，ICUR仍在3 倍人均GDP 范圍內，對研究結論無影響。

圖2 長期模型中度AIS 患者單因素敏感性分析結果

2.3.2 概率敏感性分析本研究對長期模型各項參數分別進行了2 000 次蒙特卡洛模擬迭代，進行概率敏感性分析，結果以散點圖展示（圖3）。結果顯示，大部分散點位于3 倍人均GDP 線以下。與此同時，以不同的意愿支付值來繪制成本-效用可接受曲線，對比丁苯酞組與尤瑞克林組具有成本-效用的情況。由圖4可知，當意愿支付閾值為3 倍人均GDP 時，中度AIS 患者長期模型結果顯示，丁苯酞更具有經濟性的概率達96%，當意愿支付閾值為75 000 元時（略高于1 倍人均GDP 72 447 元），丁苯酞更具經濟性的概率約為50%。概率敏感性分析結果驗證了模型的穩健性。

圖3 長期模擬中度AIS 患者概率敏感性分析結果

圖4 長期模擬中度AIS 患者成本-效用可接受曲線

3 討論

我國缺血性腦卒中疾病負擔較重，且發病人數仍呈上升趨勢，在評價不同治療方案有效性的同時，比較和篩選更具經濟性的治療方案有重要實際意義。本研究回顧性分析了256 例中度AIS 患者在真實世界場景下，單次住院期間使用丁苯酞序貫療法或注射用尤瑞克林后NIHSS 評分的變化和住院的直接成本，并采用決策樹模型評估了兩種治療方式的成本-效用。

本研究發現，相比于注射用尤瑞克林，丁苯酞序貫療法的效果更佳，在基線均衡可比的情況下，對于卒中改善及惡化的患者，經丁苯酞序貫療法后NIHSS 評分均更低，由此可見丁苯酞序貫療法對于中度AIS 患者神經功能改善具有良好的效果。

從藥物經濟學分析結果來看，丁苯酞序貫療法相比于注射用尤瑞克林，短期ICUR 值為74 111.73 元/ QALY，長期ICUR 值為79 222.88 元/QALY，略高于1 倍人均GDP，明顯低于3 倍人均GDP。當意愿支付閾值為3 倍人均GDP 時，丁苯酞序貫療法從短期和長期結果來看均具有成本-效用優勢。

本研究納入5年的真實世界數據，能夠反映在真實診療條件下兩種治療方式的實際效果和同期的醫療成本，數據代表性較好；且本研究使用傾向性評分匹配的方法來降低基線差異產生的影響，納入考慮的變量包括年齡、性別、卒中史、合并癥（糖尿病、高血壓、高血脂、其他心血管疾病）、入院疾病嚴重程度、吸煙史及飲酒史等，保證了治療組間的可比性。本研究的局限主要體現在療效指標和研究時限的選定，單次住院前后的NIHSS 評分變化可能不足以體現效用結果變化，雖然模型中已嘗試通過NIHSS 評分與5年后生命質量的映射來計算長期效用，盡可能反映患者更為長期的健康獲益，但未來仍需開展進一步研究，納入多個時點和多個療效評價指標，增加研究的范圍和深度。