中國(guó)IgA腎病成人疾病負(fù)擔(dān)

杜夕雯 肖敦明 敖超群 張巖磊 宣建偉

IgA 腎病是腎臟組織系膜區(qū)以IgA 或IgA 為主的免疫球蛋白彌漫性沉積為特點(diǎn)的原發(fā)性腎小球腎炎（primary glomerulonephritis,PGN）。全球范圍內(nèi)，約1/3 的PGN 被確診為IgA 腎病，且亞洲地區(qū)占比更高[1]。IgA 腎病臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較強(qiáng)，輕者表現(xiàn)為單純性血尿，重者可表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎和腎衰竭，最終進(jìn)展至終末期腎病（end-stage renal disease,ESRD）[2]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)證明腎活檢時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate,eGFR）低、高血壓、高蛋白尿、低蛋白血癥、高尿酸血癥及高脂血癥均為IgA 腎病患者病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3-4]。

目前，IgA 腎病的發(fā)病機(jī)制仍未明確，給臨床用藥帶來(lái)了局限。改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）推薦IgA腎病的治療目前應(yīng)以使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）抑制劑為基礎(chǔ)的支持性治療為主，后添加糖皮質(zhì)激素類或免疫抑制劑等藥物治療[5-6]。但由于IgA 腎病目前仍缺少特異性治療方案，確診后患者的臨床管理和病情控制仍存在困難。

IgA 腎病患者發(fā)病后進(jìn)展至ESRD 患者數(shù)量不容忽視，病情進(jìn)展后，患者通常需要接受透析或腎臟移植等治療，進(jìn)而給患者帶來(lái)更為沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，即使通過(guò)透析維持生命，ESRD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的6～8 倍，可導(dǎo)致嚴(yán)重的生產(chǎn)力損失和疾病負(fù)擔(dān)[7]。因此，IgA 腎病患者的及時(shí)治療，定期隨訪，以及避免疾病復(fù)發(fā)及進(jìn)展對(duì)病情管理至關(guān)重要。

目前，針對(duì)IgA 腎病中國(guó)患者的研究相對(duì)較少，本研究的目的是通過(guò)檢索10年間國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中國(guó)IgA 腎病流行病學(xué)、疾病負(fù)擔(dān)、生命質(zhì)量以及臨床治療的文獻(xiàn)，全面收集關(guān)于IgA 腎病的疾病信息和研究進(jìn)展，體現(xiàn)中國(guó)IgA 腎病的疾病負(fù)擔(dān)，以文獻(xiàn)綜述的方法更好地了解IgA 腎病疾病管理中的未滿足需求，進(jìn)而為臨床決策提供參考。

1 流行病學(xué)

本綜述納入5 篇[8-12]源于28 項(xiàng)全國(guó)性基于人群或大樣本的腎小球疾病流行病學(xué)研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病在青壯年中高發(fā)，首診時(shí)IgA 腎病患者平均年齡為30.5～40.0 歲，性別比例無(wú)明顯差異[10-11]，其中25～44 歲患者占全部患者的57.1%～67.0%[9-11]。

PGN 為最常檢出的腎小球疾病，在全部腎穿刺活檢中檢出率為 65.1%～78.8%（加權(quán)均值為70.5%）；在所有PGN 患者中，IgA 腎病是最常見(jiàn)的分型，占34.0%～52.7%（加權(quán)均值為37.8%），因此IgA 腎病在腎活檢患者中檢出率為24.1%～41.0%（加權(quán)均值為26.7%）。見(jiàn)表1。由于目前暫無(wú)IgA腎病在我國(guó)全人群中的患病率直接研究，基于我國(guó)慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）、腎小球腎炎（glomerulonephritis,GN）及PGN 等患者流行病學(xué)及疾病譜構(gòu)成相關(guān)研究，選擇具有全國(guó)代表性或綜述后的加權(quán)平均數(shù)據(jù)對(duì)我國(guó)IgA 腎病患者數(shù)量進(jìn)行推算。全國(guó)性橫斷面流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)成人CKD 患病率約為10.8%，按照2019年中國(guó)成人人口數(shù)量為10.9 億人估計(jì)，中國(guó)成人CKD 患者約為1.2 億，其中僅有12.5%已知患有腎臟疾病[13]。我國(guó)慢性腎病網(wǎng)絡(luò)（China kidney disease network,CK-NET）最新的CKD 流行病學(xué)研究提示，由GN導(dǎo)致的CKD（GN-CKD）患病率約占全部CKD 患者的14.4%[14]。據(jù)此推算，在CKD 患者中，原發(fā)疾病為GN 的成人患者約為1 722 萬(wàn)人。GN 中PGN 占比約為70.5%，即1 214 萬(wàn)人；PGN 中，IgA 腎病占37.8%，由此預(yù)估我國(guó)IgA 腎病成人患者約為459 萬(wàn)人，其中已診患者約為57 萬(wàn)人[8-13]。

表1 IgA 腎病病理分型研究主要信息

本研究納入多個(gè)基于中國(guó)IgA 腎病成年患者的真實(shí)世界注冊(cè)登記研究[15-22]，旨在了解IgA 患者在真實(shí)世界診療情境下疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展比例，以及疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素。在IgA 腎病患者長(zhǎng)期隨訪的回顧性研究中，5.5年隨訪期后，15.5%IgA 腎病患者疾病復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔為24～30 個(gè)月，且疾病復(fù)發(fā)患者是未復(fù)發(fā)患者進(jìn)展至ESRD 風(fēng)險(xiǎn)的28 倍[18]；隨訪3～4年、10年、15年及20年后分別有9%～12%、17%、26%以及36%患者進(jìn)展至ESRD[15-17,19-20]。在ESRD透析患者中，GN 為最高發(fā)的原發(fā)疾病，占患者的42.5%～55.1%[21-22]。IgA 腎病復(fù)發(fā)及進(jìn)展至ESRD存在多種風(fēng)險(xiǎn)因素。男性較女性疾病復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)均更高[16,18]，但患病年齡與疾病進(jìn)展無(wú)顯著相關(guān)性[15]?；颊呋€的檢驗(yàn)指標(biāo)中，不同IgA 腎病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型結(jié)果均顯示，IgA 腎病患者腎活檢時(shí)腎小管萎縮、低eGFR、高血壓、高蛋白尿、低蛋白血癥、鏡下血尿、高尿酸血癥及高脂血癥均為進(jìn)展至ESRD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[17-20,23]。IgA 腎病隨訪期間，患者平均尿蛋白定量（time-average proteinuria,TA-P）＞1.0 g/d 為IgA 腎病進(jìn)展至ESRD 的最危險(xiǎn)因素，TA-P＞1.0 g/d 的患者進(jìn)展至ESRD 是TA-P＜1.0 g/d 患者的9.4 倍；平均動(dòng)脈壓（time-average mean arterial pressure,TA-MAP）、顯微鏡下平均紅細(xì)胞（time- average red blood cell,TA-RBC）計(jì)數(shù)也是隨訪期疾病進(jìn)展至ESRD 的風(fēng)險(xiǎn)因素[20]。

患者進(jìn)展至ESRD 后疾病不可逆轉(zhuǎn)，大部分需要透析或腎移植治療維持生命，選擇腹膜透析及血液透析患者比例分別為7.0%～15.7%和71.3%～93.0%[24-26]。我國(guó)腎移植供體有限，因此可接受移植的患者僅占所有ESRD 患者的13.1%[25]，接受移植的患者中，腎源等待的中位期達(dá)17.1 個(gè)月[27]。

2 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

我國(guó)IgA 腎病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究非常有限。在3 篇納入本綜述的IgA 腎病患者疾病負(fù)擔(dān)的研究中，匯報(bào)了IgA 腎病住院患者的直接醫(yī)療負(fù)擔(dān)及醫(yī)療資源的使用情況。IgA 腎病患者次均住院費(fèi)用為4 867～14 900 元，年均住院次數(shù)為1.0～1.3 次，單次住院時(shí)長(zhǎng)為8.1～14.3 d。住院費(fèi)用主要包括腎活檢手術(shù)費(fèi)用、藥物（西藥及中成藥）、化驗(yàn)檢查（血壓、血白蛋白、血肌酐、eGFR、24 h 尿蛋白定量、C 反應(yīng)蛋白）及診療費(fèi)用[28-30]。其中，藥費(fèi)占總住院費(fèi)用26.6%～59.1%[29-30]。患者出院后6 個(gè)月內(nèi)門(mén)診隨訪率約為81%[29]。

若IgA 腎病進(jìn)展至ESRD，因患者需要透析等后續(xù)治療，疾病將為患者、家庭及全社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究結(jié)果顯示，腹膜透析的醫(yī)療費(fèi)用低于血液透析，需要腹膜透析和血液透析的ESRD 患者人年平均直接治療費(fèi)用分別為7.3 萬(wàn)～9.6 萬(wàn)元和8.7 萬(wàn)～12.0 萬(wàn)元。血液透析合并貧血、高血壓、糖尿病和血脂異?；颊咻^多，因此疾病程度更重，所需的醫(yī)療費(fèi)用也更多[14,24-26,31]。2015—2016年我國(guó)接受透析治療的ESRD 患者為57.8 萬(wàn)～60.8 萬(wàn)人，患者接受腹膜透析和血液透析時(shí)，總直接醫(yī)療花費(fèi)為507 億～519 億元。透析患者直接醫(yī)療費(fèi)用可通過(guò)醫(yī)保支付76.0%，其中門(mén)診及住院期間的支付比例分別為64.1%和82.5%，因此，醫(yī)保需要每年為透析患者支付386 億～394 億元。雖然ESRD 透析患者僅占全部醫(yī)保人群的0.2%，醫(yī)保支付金額卻占醫(yī)保基金的2.4%[14,27]。若ESRD 患者在透析后疾病持續(xù)進(jìn)展，患者需要接受腎臟移植，年人均直接醫(yī)療費(fèi)用則更高，第1年為19.5 萬(wàn)～20.3 萬(wàn)元，包括供受者手術(shù)期產(chǎn)生的費(fèi)用、免疫抑制劑藥物費(fèi)用及住院相關(guān)費(fèi)用；第2年及第3年費(fèi)用雖有所降低，但仍達(dá)7.2 萬(wàn)～8.4 萬(wàn)元和6.7 萬(wàn)～10.4 萬(wàn)元[25,32]。

3 生命質(zhì)量

本研究共檢索7 篇有關(guān)IgA 腎病、透析前CKD以及透析后ESRD 患者生命質(zhì)量研究。研究使用疾病特異性量表KDQoL-36 或普適性量表36 項(xiàng)健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）、匹茲堡睡眠質(zhì)量量表及抑郁量表BDI-Ⅱ，來(lái)評(píng)估疾病對(duì)患者生命質(zhì)量的影響。

總體而言，IgA 腎病及透析前CKD 患者生命質(zhì)量較差，主要體現(xiàn)在患病后身體癥狀對(duì)生理機(jī)能的影響和抑郁癥狀對(duì)心理機(jī)能的影響。使用SF-36 評(píng)價(jià)IgA 腎病患者生命質(zhì)量的觀察性研究結(jié)果表明，由于IgA 腎病患者伴隨高血壓、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良及肺功能異常導(dǎo)致新陳代謝變緩及心肺功能減弱，患者活動(dòng)能力差，SF-36 生理健康總測(cè)量（PCS）評(píng)分較低（39.9～41.6）。心理上30% IgA 腎病患者因患病產(chǎn)生抑郁癥狀，使用BDI-Ⅱ評(píng)估70%患者抑郁癥狀為中重度，進(jìn)而影響其SF-36 心理健康總測(cè)量（MCS）評(píng)分及生命質(zhì)量[33]。含IgA 腎病在內(nèi)的透析前CKD患者也會(huì)由于腎功能下降帶來(lái)的疲乏、虛弱、體能下降、皮膚瘙癢和身體疼痛帶來(lái)的身體癥狀，PCS評(píng)分低于一般人群，其中生理功能、生理職能、疼痛及一般健康評(píng)分均顯著低于一般人群[34-36]。此外，60%CKD 患者合并睡眠障礙，睡眠障礙癥狀會(huì)進(jìn)一步降低患者生命質(zhì)量，SF-36 PCS 及MCS 評(píng)分均顯著降低[34]。

進(jìn)展至ESRD 后，由于疾病癥狀及長(zhǎng)期透析治療帶來(lái)的營(yíng)養(yǎng)不良、貧血、失眠和肌肉含量損失，患者活動(dòng)能力更差，從而生命質(zhì)量下降；其中年齡、文化程度、婚姻狀況、合并癥、并發(fā)癥以及透析時(shí)長(zhǎng)均會(huì)影響患者生命質(zhì)量[37-39]。血液透析患者較腹膜透析患者生命質(zhì)量更差，使用SF-36 評(píng)估透析患者生命質(zhì)量的研究中，血液透析患者PCS 評(píng)分為34.5～44.8，腹膜透析患者PCS 評(píng)分為41.3[37-39]。

IgA 腎病患者病情進(jìn)展至ESRD 后除生命質(zhì)量更差外，隨著透析時(shí)間的增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。ESRD 生存預(yù)后回顧性研究顯示，我國(guó)經(jīng)血液透析的ESRD 患者年死亡率為3.8%～11.2%，高于一般人群（50～64 歲為0.4%～1.0%），死亡的首要原因?yàn)樾哪X血管事件及全身衰竭[20,22]。

4 臨床治療現(xiàn)狀

中國(guó)IgA 腎病治療主要依據(jù)為2012年KDIGO提出的IgA 腎病治療指南。KDIGO 指南推薦RAAS抑制劑為具有蛋白尿和高血壓IgA 腎病患者的一線治療用藥，也被稱為支持治療，包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker,ARB）。其中，針對(duì)24 h 尿蛋白定量＞1 g 患者，推薦使用長(zhǎng)效RAAS 抑制劑治療。經(jīng)歷3～6 個(gè)月的最佳支持治療后，24 h 尿蛋白定量持續(xù)＞1 g 且GFR＞50 ml/（min·1.73 m2）患者，推薦使用6 個(gè)月的糖皮質(zhì)激素治療。此外，除新月體性IgA 腎病伴有腎功能快速下降外，不建議應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫制劑[5]。

目前，關(guān)于IgA 腎病的臨床治療已有的中國(guó)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較有限，本次文獻(xiàn)綜述共檢索并納入27 篇中國(guó)人群IgA 腎病臨床治療相關(guān)研究，其中16 篇為臨床試驗(yàn)[40-55]，11 篇為前瞻性及回顧性真實(shí)世界研究[56-66]。我國(guó)真實(shí)世界回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病患者RAAS 抑制劑使用率為90.0%～96.2%[15-16,19-20,23]，使用較多的為氯沙坦鉀或纈沙坦，約占85%以上[60]。糖皮質(zhì)激素治療率為10.8%～53.7%[15-16,18-20,65]，藥物為口服注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉或潑尼松[15,19-20,65]。使用免疫抑制劑治療患者占2.4%～33.2%[15-16,18-20]，包括嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司及來(lái)氟米特[15,17,19-20,65]。藥物依從性方面，RAAS 抑制劑6 個(gè)月及以上使用率為89.0%～90.0%[19-20,23,57,66]；糖皮質(zhì)激素初始劑量為0.4～1.0 mg/（kg·d）使用2 個(gè)月后減量，直至6～12 個(gè)月后停藥[56-57,59-61,63,65]。除西藥治療外，我國(guó)IgA腎病患者也會(huì)選擇中藥治療，其中以雷公藤多苷為主，治療率約為72%[20]；除雷公藤多苷外，目前也存在例如植物類藥物黃蜀葵治療IgA 腎病的療效及安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[55]。

療效方面，60.4%～74.4% IgA 腎病患者經(jīng)6 個(gè)月治療后可以達(dá)到緩解[18-19]；37.3%患者僅使用RAAS 抑制劑即可達(dá)到蛋白尿緩解（TA-P＜1 g）[19]。針對(duì)使用RAAS 抑制劑后控制不佳患者，即未達(dá)到蛋白尿緩解（TA-P＞1 g）、合并大量蛋白尿（持續(xù)TA-P＞3 g）或進(jìn)展至腎小球損傷（新月體性IgA 腎病及腎小球壞死），RAAS 抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或使用免疫抑制劑可顯著降低短期尿蛋白水平及延緩腎功能進(jìn)展（降低eGFR 下降率）[52,54,58,60-61,63-64]。此外，目前沒(méi)有明確證據(jù)證明RAAS 抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑能減少疾病進(jìn)展至ESRD 的風(fēng)險(xiǎn)。TESTING 試驗(yàn)和觀察性研究結(jié)果均表明，使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑一年后進(jìn)展至ESRD 患者數(shù)量低于單純使用支持治療組，但5年腎臟結(jié)局組間無(wú)顯著差異，長(zhǎng)期獲益暫不明確[52,61]。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑方案也被證明可進(jìn)一步降低尿蛋白水平、血肌酐，但仍缺乏長(zhǎng)期隨訪證據(jù)證實(shí)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑方案的長(zhǎng)期獲益[43,50-51,53]。除西藥治療外，雷公藤多苷及黃蜀葵等中藥也可有效降低蛋白尿定量及血肌酐、升高血清白蛋白或降低eGFR 下降率[40-42,44-49,55]。

安全性方面，鮮少有研究報(bào)告RAAS 抑制劑的不良反應(yīng)事件，納入研究的一項(xiàng)RCT 匯報(bào)使用RAAS 后患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少及高鉀血癥各1 例[54]；使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑不良反應(yīng)事件主要為糖尿病、感染（以上呼吸道及肺部感染為主）、失眠、肝功能異常及庫(kù)欣綜合征[53-54]。對(duì)于老年高血壓患者以及eGFR 較低患者，糖皮質(zhì)激素在治療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)（severe adverse event,SAE）發(fā)生率較高，主要為需收住院或?qū)е滤劳龅母腥荆晒穷^壞死或骨折、糖尿病、白內(nèi)障及心血管不良反應(yīng)（包括心肌梗死或心力衰竭）。因此，臨床上使用糖皮質(zhì)激素仍需考慮患者疾病特征后平衡利弊[52,65]。

5 總結(jié)

IgA 腎病是PGN 中最常見(jiàn)的分型，患者數(shù)量眾多，部分患者因疾病控制不佳最終進(jìn)展至ESRD，進(jìn)而帶來(lái)沉重的臨床和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。本研究結(jié)果提示，中國(guó)IgA 腎病患者占PGN 的34.0%～52.7%，高于西方國(guó)家（南美：6.1%；北美：11.8%；歐洲：22.1%）[1,67]。本研究推算，在中國(guó)現(xiàn)有IgA 腎病患者約為459 萬(wàn)人，其中已診患者約為57 萬(wàn)人。根據(jù)全球GN-CKD 患病率10年增長(zhǎng)率為20.4%推斷，至2027年我國(guó)IgA 腎病成人患者將達(dá)553 萬(wàn)人。在納入本綜述關(guān)于IgA 腎病患者疾病負(fù)擔(dān)的研究中，IgA 腎病直接醫(yī)療成本主要來(lái)自于腎穿刺活檢手術(shù)費(fèi)及藥物費(fèi)用，若疾病進(jìn)展至ESRD，腎臟透析產(chǎn)生的費(fèi)用將給患者、家庭及全社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，IgA 腎病需要有效的長(zhǎng)期干預(yù)方案，以避免疾病進(jìn)展后給患者及全社會(huì)帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前，中國(guó)尚無(wú)關(guān)于IgA 腎病的成人診療指南，因此該疾病在我國(guó)的治療多參考國(guó)際的KDIGO 指南。我國(guó)IgA 腎病患者中RAAS 抑制劑使用率約90%，與KDIGO 指南推薦RAAS 抑制劑作為長(zhǎng)期支持治療方案一致。本研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)使用RAAS 抑制劑后仍未緩解的患者，10.8%～53.7%選擇使用糖皮質(zhì)激素治療，2.4%～33.2%使用免疫抑制劑治療。全球多中心的VALIGA 回顧性研究結(jié)果顯示，IgA腎病患者使用RAAS 抑制劑后，46%患者使用了糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，其中98%患者使用了糖皮質(zhì)激素[68]。目前，我國(guó)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用比例差異較大，且患者基線水平各異，這或許與我國(guó)不同地域間藥物可及性不同以及醫(yī)生處方習(xí)慣有關(guān)，未來(lái)需要真實(shí)世界中藥物合理使用及藥物依從性數(shù)據(jù)來(lái)更好地支持臨床決策。

綜上所述，以綜述的方法全面收集整理我國(guó)關(guān)于IgA 腎病的疾病信息和相關(guān)證據(jù)，了解中國(guó)IgA腎病患者的治療現(xiàn)狀及未滿足需求。在中國(guó)IgA 腎病作為PGN 中最常見(jiàn)分型，患者數(shù)量較大。由于暫無(wú)療效及安全性俱佳的特異性療法，部分患者進(jìn)展至ESRD 后經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，并影響患者生命質(zhì)量。由于現(xiàn)有中國(guó)IgA 腎病的研究相對(duì)較少，仍需更多證據(jù)進(jìn)而為臨床決策提供參考。