苯丙酮尿癥患者報告結局系統評價

李小利 張坤婷 李順平

苯丙酮尿癥（phenylketonuria,PKU）是一種常見染色體隱性遺傳疾病，由苯丙氨酸羥化酶活性不足引起，苯丙氨酸無法正常轉化為酪氨酸，導致苯丙氨酸在血液和其他組織中積累[1]，最終出現苯丙氨酸毒性反應，包括智力障礙、小頭癥、癲癇、精神異常、運動障礙和濕疹皮疹等[2]。我國PKU 平均發病率為1/15 415，各地區存在差異，其中西北地區發病率普遍較高[3]。由于PKU 患者需要飲食限制或特殊的補充劑配方以及因疾病產生的不良反應，對患者日常生活造成嚴重影響。

患者報告結局（patient-reported outcomes,PRO）是一個廣義術語，美國食品藥品監督管理局（FDA）對PRO 的定義是直接來源于患者本身，沒有經過醫生或他人的解釋，指對患者健康狀況任何方面的測量[4]。PRO 是一種獨特的評價疾病對患者生活影響的指標，是評估治療效果或副作用的關鍵[5]。目前，國內外尚無PKU 患者的PRO 相關綜述，本文將系統評價PKU 患者的PRO 相關研究，梳理PKU 患者的PRO測量工具及結果，以期為國內臨床研究和衛生技術評估提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

在中國期刊全文數據庫以苯丙酮尿癥、患者報告結局、生命質量、認知、焦慮、緊張、沮喪等為關鍵詞進行檢索。在英文數據庫PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、Scopus 和EBSCO以“Phenylketonuria”“patient-reported outcomes”“PRO”“quality of life”“cognition”“depression”“anxious”等為關鍵詞進行檢索。檢索時限均從建庫至2020年5月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準1）研究類型：PKU 患者的PRO相關研究；2）研究對象：PKU 患者本人使用PRO評估工具完成評估或本人報告的疾病相關信息；3）結局指標：患者自己報告的健康狀態。

1.2.2 排除標準1）重復數據：指文獻中的研究對象已被同一作者的其他類似研究所包括，或文獻為某研究的階段性報告，而另有其他文獻已報告了該研究的完整結果；2）PRO 不是來自患者本人；3）未使用PRO 報告工具或無PRO 結果；4）文章類型為講座、綜述、評論、新聞等；5）文章全文非英文和中文。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩名評價員獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧，咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。使用EndNote X9 對文獻進行管理，排除重復文獻后，按照納入和排除標準，通過閱讀文章標題、摘要及全文，篩選文獻。提取文獻信息如下：作者、發文年份、國家、樣本量、平均年齡、報告的健康領域、使用的PRO 工具。

1.4 PRO 報告質量評估

使用基于CONSORT-PRO 擴展版評分標準對納入研究的PRO 報告質量進行評估，CONSORT-PRO擴展版總分為0～15 分，分值越高，表明研究報告質量越高[6]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

根據檢索策略，初檢確定1 680 篇相關文獻，手工檢索確定6 篇，經去重、審查標題和全文后，最終納入32 篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征及PRO報告質量評價結果

本研究共納入32 篇文獻，調查對象包括1 777 例青少年和成年患者。從時間上看，25 篇文獻均發表在2010年及以后；從發表國家來看，德國、荷蘭和美國發表數量最多，分別為6 篇、6 篇和4 篇。共采用30 種PRO 測量工具，多數測量工具（86.7%）都經過了信效度驗證，13 種測量工具有中文版本。30 種測量工具中適用于成年患者25 種，適用于未成年患者6 種；評估疾病癥狀量表17 種，以抑郁和焦慮癥狀居多，評估健康相關生命質量量表13 種，1 篇文章[7]從不同問卷中提取問題由患者自填。多數（87%）文獻CONSORT-PRO 擴展評分在6～10 分，僅4 篇評分在11～15 分。見表1～2。

表1 納入研究的PRO 評估工具

2.3 PKU 患者的PRO 測量工具

2.3.1 生命質量PKU-QOL 是針對PKU 的疾病特異性量表，該量表編制了適用于不同年齡段患者（兒童、青少年、成人）和家長的4 個版本，跨文化適用于7 個國家（英國、法國、德國、意大利、荷蘭、西班牙和土耳其）[8]。PKU-QOL 應用前景較廣，通過該量表可以探索PKU 患者認知是如何隨著年齡增長而變化，并幫助監測不同治療方案的效果。

兒童生命質量測定量表（pediatric quality of life inventory,PedsQL）[9]是目前國內外比較常用的兒童生命質量量表，該量表分為兒童自評和家長報告兩種，包括生理、情感、社會和角色功能4 個維度23 個條目。2008年盧奕云等[10]對PedsQL 4.0 進行翻譯，并證明其具有較好的信效度，可以在中國文化背景下使用。

2.3.2 精神健康貝克抑郁量表（beck depression inventory Ⅱ,BDI-Ⅱ）[11]是應用比較廣泛的抑郁癥狀自評量表，包含21 個條目，每個條目都評估抑郁癥特定癥狀（例如內疚、自責、哭泣）。每個條目有4 個問項，采用0～3 評分標準對每個條目進行打分。根據標準分界線，評分0～13 表示無抑郁，14～19輕度抑郁，20～28 中度抑郁，29～63 嚴重壓抑。王振等[12]對BDI-Ⅱ進行翻譯，并證明其在抑郁癥患者中具有較好的信效度。

表2 納入研究的基本特征

續表2

成人自評量表（adult self-report,ASR）[13]是Achenbach 實證評估系統（Achenbach system of empirically based assessment,ASEBA）分類標準的一部分，經充分驗證，是可用于評估成人心理健康狀況的量表。該量表由120 個條目組成，圍繞抑郁、焦慮、軀體、回避型人格、注意力缺陷/多動和反社會人格問題進行測量，每個條目評分為0～2（不正確、一定正確、非常正確），分值越高表明心理健康問題越多。

2.3.3 執行障礙執行功能評定量表成人版（behavior rating inventory of executive function-adult version,BRIEF-A）是BRIEF 系列的一部分，評估了執行功能的9 個方面，反映了參與者思想、行為、情感控制、注意力和解決問題的能力[14]。杜巧新等[15]驗證BRIEF-A 在我國文化背景下具有較好的信效度，適用于精神病患者和正常人群。

執行障礙量表（dysexecutive questionnaire,DEX）[16]是執行障礙行為評估（behavioural assessment of the dysexecutive syndrome,BADS）的一部分，該量表包含20 個條目，既可以通過參與者自我報告，也可以從對參與者非常了解的親戚或朋友獲得評價，DEX 旨在測量患者日常生活中執行力問題，包括情緒、人格、動機、行為和認知信息。

2.3.4 社交技能社交技能量表（social skills checklist-self report,SSC-SR）[17]共包含81 個條目，使用3 級評分從8 個不同維度（基本禮儀、非言語和言語交流、溝通障礙、組織技能、自我控制、知識、關系和自我照顧）測量患者社交技能。經中國學者姚貴忠等[18]驗證，SSC 中文版應用于我國精神障礙患者中信效度良好。

2.3.5 其他人際反應指針量表（the interpersonal reactivity index,IRI）是Davis 依據共情多維理論編制的共情能力評估工具，包含了觀點、幻想、移情關注、人際關系4 個維度，共28 個條目。后由中國臺灣學者詹氏修訂出中文版，共22 個條目，經張鳳鳳等[19]驗證，中文版IRI 具有較好的信度及效度，可作為共情能力評估工具應用于中國人群。

3 討論

PRO 在PKU 患者的臨床應用主要體現在健康相關生命質量和癥狀測量上，盡管PRO 測量工具難以對治療效果精確評估，但通過臨床評估和適當詢問可以發現在常規診療中未注意的問題，從而進一步改善對PKU 患者的治療和護理。

健康相關生命質量常被作為全面評價疾病狀況和治療效果的重要指標。Douglas 等[20]通過調查服用沙丙蝶呤長達一年的PKU 患者生命質量發現PKU患者苯丙氨酸耐受性提高，生命質量得到適度改善。Barta 等[21]對早期治療的匈牙利成年PKU 患者的生命質量進行測量，研究顯示具有良好治療依從性的PKU 患者在大多數領域均表現較好，這表明對PKU患者進行生命質量監測和保持飲食依從性是改善預后的關鍵。

早期治療的PKU 未成年患者容易出現注意力不集中、社交能力下降、自主性下降等問題，當患者進入成年期，可能會出現自卑、抑郁、焦慮、恐懼、注意力缺陷-多動癥等問題[22-23]。但從認知結果來看，持續飲食管理是一個比較可靠的治療方案，當血清苯丙氨酸水平降低時，執行功能障礙可能是可逆的[24]。因此在PKU 患者治療和護理過程中，應促進新陳代謝專家與精神病學/心理學專業人士之間的合作，從而改善對PKU 患者的治療和護理。

目前，PKU 患者的PRO 已經得到較多關注與應用，然而PKU患者的PRO在國內的應用仍比較局限。用于PKU 患者的PRO 基本都是國外量表，很多都無中文版本。國內學者可以嘗試將相關量表譯制成中文版本，并開展我國PKU 患者的疾病負擔或進行國際間的比較研究，這對于加強PKU 患者的保護與治療具有重要意義。