阿奇霉素聯合口服中成藥治療兒童支原體肺炎的Meta分析及藥物經濟學評價

王卓玨 李元霞 龐隨軍

支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneu-monia,MPP）占兒童社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia,CAP）的10%～40%，其病原體是兒童呼吸道感染的重要致病因素之一[1]。在治療方面，一線 藥物通常為以阿奇霉素或紅霉素為代表的大環內酯類抗生素，但阿奇霉素可導致消化、泌尿及神經系統損失，并且近年來由大環內酯類耐藥肺炎支原體（macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae,MRMP）引起的CAP日趨增多，因此在兒童MPP 的藥物治療方面仍存在亟需解決的問題[2]。相關研究表明，許多中成藥輔助治療兒童MPP 效果顯著[3]。臨床試驗表明，阿奇霉素聯合小兒豉翹清熱顆粒和小兒麻甘顆粒治療兒童MPP 療效顯著[4]，但至今對于這兩種中成藥治療兒童MPP 的療效與經濟性方面鮮有文獻報道。本文主要研究阿奇霉素分別聯合兩種中成藥治療小兒MPP 的臨床效果和經濟性，應用了間接比較的方法，分別對小兒豉翹清熱顆粒與小兒麻甘顆粒聯合阿奇霉素這兩種治療方案進行臨床療效評價。基于醫療機構角度，對兩種藥品進行了經濟學評估。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫、中文期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺及中文生物醫學文獻數據庫，搜索并收集所有小兒豉翹清熱顆粒聯合阿奇霉素以及小兒麻甘顆粒聯合阿奇霉素治療兒童MPP 的臨床療效研究，檢索主題詞為“小兒豉翹清熱顆粒”“小兒麻甘顆粒”“阿奇霉素”“隨機對照試驗（RCT）”等，檢索時間為建庫至2022年3月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型RCT，語言限定為中文。

1.2.2 研究對象16 歲以下臨床確診為MPP 患兒，符合中華醫學會呼吸病學分會制定的《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》[5]中MPP 診斷標準。

1.2.3 干預措施1）小兒豉翹清熱顆粒聯合組：對照組常規用藥，即給予常規治療并靜脈滴注或口服阿奇霉素，使用劑量為10 mg/（kg·d）；試驗組在對照組基礎上加用小兒豉翹清熱顆粒（主要成分：連翹、淡豆豉、薄荷、荊芥、梔子（炒）、大黃、青蒿、赤芍、檳榔、厚樸、黃芩、半夏、柴胡、甘草；濟川藥業集團有限公司，國藥準字Z20050154，規格：2 g/袋），用法用量：＜1 歲：1～2 g/次，3 次/d；1～3 歲：2～3 g/次，3 次/d；4～6 歲：3～4 g/次，3 次/d；7～9 歲：4～5 g/次，3 次/d；≥10 歲：6 g/次，3 次/d。

2）小兒麻甘顆粒聯合組：對照組常規用藥（同小兒豉翹清熱顆粒組）；試驗組在對照組基礎上加用小兒麻甘顆粒（主要成分：石膏、麻黃、黃芩、桑白皮、紫蘇子、苦杏仁、地骨皮、甘草；四川巴中普瑞制藥有限公司，國藥準字Z51021909，規格：1.6 g/袋），用法用量：1～3 歲：1.6 g/次，3 次/d；＞4 歲：2.5 g/次，3 次/d。

1.2.4 結局指標對結局指標治愈率進行觀察，根據《兒童肺炎支原體肺炎中西醫結合診治專家共識（2017年制定）》[6]評估所有研究對象的治愈情況，并計算其治愈率。治愈：患兒體溫恢復正常，所有臨床癥狀和體征均消失，實驗室檢查結果全部恢復正常；顯效：患兒體溫恢復正常，所有臨床癥狀和體征均消失，實驗室檢查結果尚未完全恢復正常；有效：患兒體溫恢復正常，臨床癥狀和體征仍未完全消除，實驗室檢查結果尚未完全恢復正常；無效：患兒體溫未恢復正常，臨床癥狀和體征無變化，實驗室檢查結果提示未好轉。治愈率（%）=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3 排除標準

1）研究重點為炎性指標，而非臨床療效；2）治療方案非小兒豉翹清熱顆粒+阿奇霉素、小兒麻甘顆粒+阿奇霉素；3）無對照試驗，非常規對照；4）無法為特定的研究分析提供有效數據；5）二次分析及轉載發表的文獻，系統綜述；6）其他不符合納入標準的文獻。

1.4 資料提取和納入研究偏倚風險的評價

兩名獨立的評估者從文獻中篩選、抽取數據，并對其中的偏差風險進行評估，最后得出結論。如若有不一致的地方，則會進行討論。本文的數據提取采用了針對該研究的數據提取表格，主要內容有：1）納入文獻中的關鍵信息，如作者姓名和出版時間；2）收集納入文獻數據的關鍵特征，如病例數、年齡和體重等；3）干預措施，包括常規治療、劑量用法和治療療程等；4）結局指標和結果數據，即治愈、顯效、有效及治愈率等；5）風險偏倚評估應包括6 個關鍵因素。納入研究的偏倚風險使用《Cochrane系統評價員手冊5.3》中建議的RCT 偏倚風險評估工具進行評估，其中包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。對上述6 項進行“低風險”“高風險”和“不清楚”的判定。

1.5 統計學分析

采用Revman 5.4 進行Meta 分析。本研究所有納入文獻均為兩兩比較，不構成閉環，其異質性檢驗由I2進行判斷，若異質性明顯（I2＞75%），則行亞組分析進行檢驗，采用相對危險度（relative risk,RR）作為效應分析統計量，同時計算出效應值及95%置信區間（confidence interval,CI）。

1.6 經濟學成本計算

1.6.1 成本的測算本研究基于醫療機構角度，成本主要包含常規檢查、常規治療、藥物和住院費用。

1.6.2 相關數據的計算方法在收錄文獻中提取患兒年齡、體重、給藥方案、療程等數據，以及小兒豉翹清熱顆粒、阿奇霉素、小兒麻甘顆粒給藥劑量等信息。如果平均年齡、平均體重以及按年齡或體重給藥劑量的數據直接包含在收錄文獻的數據中，則直接提取；若收錄文獻中無直接數據，應依據文獻中所列患兒年齡與體重所對應的用藥劑量來計算相關數據；按2～10 歲兒童體重（kg）的計算公式：年齡（歲）×2+7 計算平均體重。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

1.6.3 檢查與常規治療費按照中華醫學會制定的《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》[5]，獲取有關兒童MPP 的常規檢查項目和治療方案，并與專家進行詳細咨詢，最終確定各項費用。見表2。

表2 兒童MPP 檢查項目及常規治療費用(元)

1.6.4 住院費在仔細征求專家意見并核對后，兒童MPP 住院費用為：住院治療一級護理費用40 元/d，床位費50 元/d。下表3～4 分別羅列了兩組不同治療方案的住院費用。可計算出小兒豉翹清熱顆粒聯合組平均住院費用為1 338.97 元，小兒麻甘顆粒聯合組平均住院費用為764.55 元。

表3 小兒豉翹聯合方案住院費用

表4 小兒麻甘聯合方案住院費用

1.6.5 藥物治療費查詢全國藥品資料庫，獲得2019—2022年全國各地區小兒豉翹清熱口服液（濟川藥業集團有限公司）有效中標價格信息；得到2015—2017年各個地區小兒麻甘顆粒（四川巴中普瑞制藥有限公司）有效中標價格信息（表5）。取小兒豉翹清熱顆粒和小兒麻甘顆粒的平均中標價以及阿奇霉素片和阿奇霉素干混懸劑的平均中標價，使用公式（1）計算得到：小兒豉翹清熱顆粒聯合方案組的平均成本為470.5 元，小兒麻甘顆粒聯合方案組的平均成本為178.6 元。

表5 各藥品價格信息(元)

公式（1）：平均給藥成本=單位劑量價格×日給藥劑量×療程×病例數/總病例數

1.6.6 總成本計算基于前文資料，對兒童MPP 的治療費用進行了估算。見表6。

表6 兩種治療方案治療兒童MPP 的總成本(元)

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共檢索到51 篇相關研究文獻，并導入EndNote X9 文獻管理軟件，其中小兒豉翹清熱顆粒聯合方案文獻38 篇，小兒麻甘顆粒聯合方案文獻13 篇。查重后剩余22 篇，通過閱讀標題和摘要后剔除5 篇，對納入的17 篇研究文獻進行精讀并評估，執行嚴格的納入與排除標準后，最終納入小兒豉翹清熱顆粒7 篇，小兒麻甘顆粒2 篇，共9 篇[4,7-14]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 風險偏倚評估

根據偏倚風險評估方法，對所有符合納入標準并納入的9 篇文獻進行偏倚風險評價。總體來看，所納入的研究文獻質量不高。在一些報告中僅說明試驗分組采用隨機數字表法，而在隨機分配法中，5 項研究為低風險，采用了隨機數字表法[7-10]或信封分組法[12]；1 項納入文獻[13]采用就診單雙號順序，為高風險；其他3 項研究[4,11,14]僅提及隨機，未報告具體的隨機分配方法。所有研究數據均完整納入，所以在結果數據完整性方面，均為低風險。納入研究在選擇性報告研究結果方面均為低風險。所有文獻的其他偏倚都是未知的，均未提及。此外，文獻中沒有提到采用分配隱匿或盲法，也沒有報道失訪或脫失的情況或原因。偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目所占比例

2.3 治愈率的Meta 分析結果

對小兒豉翹清熱顆粒聯合組納入的7 篇研究文獻，進行Meta 分析。納入文獻中共有患者718 例，其中小兒豉翹清熱顆粒聯合組359 例，單用阿奇霉素組359 例。結果如圖3。治愈率RR值=1.15，表明小兒豉翹清熱顆粒聯合組的治愈率是阿奇霉素單獨用藥的1.15 倍（P＜0.05），即小兒豉翹清熱顆粒聯 合組的治愈率更高。但在小兒豉翹清熱顆粒聯合組中I2＞75%，故行進一步治療療程亞組分析后如圖3所示，納入文獻中治療療程≤14 d 的亞組中，I2=15%小于治療療程＞14 d 亞組中的I2=77%，故治療療程≤14 d 時，小兒豉翹清熱顆粒聯合組的療效更顯著，得到單用阿奇霉素方案的加權平均治愈率為40.90%，用小兒豉翹清熱顆粒聯合組的臨床療效RR值乘以 單用阿奇霉素方案的加權治愈率，得出小兒豉翹清熱顆粒聯合方案的治愈率為47.04%。

圖3 小兒豉翹清熱顆粒聯合阿奇霉素與單用阿奇霉素總有效率的Meta 分析

對小兒麻甘顆粒聯合組納入的2 篇研究文獻，進行Meta 分析，納入文獻中共有患者199 例，其中小兒麻甘顆粒聯合組100 例，阿奇霉素組99 例。結果如圖4，治愈率RR值=1.21，表明小兒麻甘顆粒聯合組的治愈率是單用阿奇霉素的1.21 倍（P＜0.05），結果顯示，小兒麻甘顆粒聯合組的治愈效果優于單用阿奇霉素方案。阿奇霉素組的加權平均治愈率為40.90%，小兒麻甘顆粒聯合組的臨床療效RR值乘以單用阿奇霉素方案的加權治愈率，得出小兒麻甘顆粒聯合組的治愈率為49.49%。

圖4 小兒麻甘顆粒聯合阿奇霉素與單用阿奇霉素治愈率的Meta 分析

2.4 成本-效果分析

小兒豉翹清熱顆粒聯合組每產生一個單位效果的成本比小兒麻甘顆粒聯合組治療兒童MPP 的成本多19.62 元。見表7。與小兒豉翹清熱顆粒聯合組相比，小兒麻甘顆粒聯合組的治愈率更高、費用更低，為兩者之中的優勢方案。

表7 兩種治療方案治療兒童MPP 的成本-效果分析

2.5 敏感性分析

以Meta 分析的治愈率結果以及小兒豉翹清熱顆粒和小兒麻甘顆粒價格數據為基礎，分別選用小兒豉翹清熱顆粒聯合組和小兒麻甘顆粒聯合組治療兒童MPP 臨床療效的95%CI下限以及95%CI上限，進行單因素敏感性分析，并與其基線水平進行比較。見表8。在以上各因素變化的情況下，成本-效果比（CER）雖有變化，但仍比較穩定，小兒麻甘顆粒組仍為優勢方案。

表8 兩種治療方案治療兒童MPP 的敏感性分析

3 討論

3.1 臨床療效評價

小兒豉翹清熱顆粒及小兒麻甘顆粒是臨床上常見的治療兒童MPP 的兩種藥物。本研究采用Meta分析比較了阿奇霉素與這兩種藥物聯合治療兒童MPP 與阿奇霉素單獨治療兒童MPP 的臨床效果。結果表明，兩種藥物分別與阿奇霉素聯合使用，其治療效果均優于單獨使用阿奇霉素，且相較于小兒豉翹清熱顆粒與阿奇霉素聯合使用，小兒麻甘顆粒聯合阿奇霉素的治療效果更好。

3.2 藥物經濟學評價

將兒童MPP 的臨床治療路徑、臨床診療指南及臨床實踐作為本研究的基礎，分別測算兒童MPP 兩種綜合治療方案的總費用，包括常規治療費用、藥物管理費用、篩查費用、住院費用等。通過間接Meta分析為兩種中成藥輔助治療兒童MPP 提供了經濟學效益證據。通過對已有的文獻進行Meta 分析，發現小兒麻甘顆粒聯合阿奇霉素在兒童MPP 的治療中，治愈率較高，成本相對低廉。即從臨床療效和經濟性的角度來看，小兒麻甘顆粒聯合阿奇霉素治療方案更具優勢。

本文的不足與局限性：1）納入使用小兒麻甘顆粒聯合阿奇霉素治療方案的文獻較少，近年來選擇為小兒麻甘顆粒的研究較少；2）因中成藥聯合阿奇霉素輔助治療兒童MPP 在其他國家的相關報道甚少，故納入的研究均為中文數據庫所檢索相關文獻，可能影響結論外推性，國內對于中成藥輔助治療兒童MPP 的臨床需求較高，但國外研究報道仍較少；3）文獻總體質量極低，需要開展進一步臨床研究驗證結果的可靠性。