碘美普爾與碘克沙醇用于CT增強掃描的成本-效果

王文君 李佳遜 司 旭 肖非易 黃 哲* 張 方

肝癌是全球常見惡性腫瘤之一，其中75%～85%為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。GLOBOCAN 最新癌癥統計數據顯示，2020年我國新發肝癌病例數約為41 萬例（占全球45.27%），死亡病例數約為39.1 萬例（占全球47.10%），是全球肝癌新發及死亡人數最多的國家[1-2]。肝癌位居我國惡性腫瘤發病譜第5 位，并高居我國惡性腫瘤致死人數第2 位[2]。基于個體水平的研究表明，我國肝癌患者例均費用高達30 000 元占人均國內生產總值（GDP）70%以上，例均費用年平均增長率為6.29%[3]。因此，有效降低肝癌帶來的疾病及經濟負擔已成為我國亟待解決的重大公共衛生問題。

盡管診療技術在不斷進步，目前肝癌患者的生存現狀仍不理想，其5年總生存率僅為11.7%～14.1%，主要原因在于肝癌高危人群篩查尚未普及，早期就診率低，大部分患者在首診時已處于中晚期，無法及時對肝癌患者進行早期干預[4-5]。因此，開展早期篩查及定期監測對肝癌發病率及死亡率的有效控制具有重要意義。醫學影像學診斷技術因其依從性高及檢查范圍廣等優勢被廣泛應用于肝癌篩查。對于具有血液供應增多特點（富血供病變）的原發性HCC，CT 增強掃描技術可提高病變強化程度，增加病變與肝臟間對比，為臨床提供高質量影像診斷依據[6]。并且動態CT 增強掃描可更準確地檢出微小肝癌病灶，輔助醫師在疾病早期做出定性診斷[7]。《原發性肝癌二級預防共識（2021年版）》建議慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者及乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者應依據HCC 危險分層，每6～12 個月接受1 次超聲或CT 增強掃描等篩查監測[5]。《中國肝癌早篩策略專家共識》同樣推薦慢性肝病患者等肝癌高危人群至少每6 個月進行一次血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）和肝臟超聲檢查，檢查陽性者或可疑者需進行動態CT 增強掃描或磁共振成像（MRI）掃描[4,8]。

目前，國內在CT 增強掃描中常用的碘對比劑包括非離子低滲單體對比劑及非離子等滲二聚體對比劑等[9]。碘美普爾屬于非離子低滲單體對比劑，理化性質穩定，是唯一不含螯合劑的碘對比劑。與其他碘對比劑比較，碘美普爾具有更慢的滲透壓及黏滯度，能在保證CT 增強效果的同時提供更低的注射流速，減少了注射流速過快為患者帶來的不適感，從而提升用藥依從性。研究表明，碘美普爾可以增加肝動脈及其小分支血管強化程度，提高肝動脈成像質量[10]。肝臟實質成像中，與碘克沙醇相比，碘美普爾在相同注射流速條件下可顯著提高增強CT動脈期腫瘤-肝臟對比，提升檢出效能，降低肝癌漏診率，輔助醫師發現更多微小病灶[11]。本研究擬從衛生服務體系角度出發，針對碘美普爾及碘克沙醇用于CHB 患者的CT 增強掃描開展成本-效果分析，為衛生決策者提供經濟學參考，同時也為臨床合理用藥提供證據。

1 資料與方法

1.1 目標人群及干預措施

本文研究對象為接受CT 增強掃描的CHB 成年患者。干預措施為碘美普爾，對照措施為碘克沙醇。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻綜述系統檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫、Pubmed、Embase、Cochrane，以“碘美普爾”“碘克沙醇”“慢性乙型肝炎”“CT 增強掃描”“成本-效果”“成本-效用”“iomeprol”“iodixanol”“chronic hepatitis B virus infection ”“ CT enhanced scanning ”“cost-benefit”“cost effectiveness”等為檢索詞。檢索時限為建庫至2022年1月20日。

納入標準：1）研究對象為接受CT 增強掃描的CHB 患者；2）試驗組干預措施為碘美普爾（碘濃度400 mg/ml，100 ml）；3）對照組干預措施為碘克沙醇（碘濃度320 mg/ml，100 ml）；4）結局指標包括成本、健康效用值、質量調整生命年（QALYs）、不良反應發生率等；5）研究類型包括國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）、回顧性分析、系統評價、成本-效果分析等。排除標準：1）非中英文文獻；2）無全文文獻；3）重復發表文獻。

1.2.2 模型設定及結構本研究基于中國衛生服務體系角度，采用決策樹模型模擬CHB 患者使用碘美普爾或碘克沙醇進行CT 增強掃描的短期健康產出及成本，分析不同對比劑對直接醫療成本及健康產出的影響情況。決策樹模型包含以下3 種健康狀況：1）發生對比劑腎病（contrast induced nephropathy,CIN）；2）發生遲發性皮膚反應；3）未發生CIN 及遲發性皮膚反應。見圖1。模型成本參數僅考慮直接醫療成本，其中包括藥品成本、醫療服務成本、不良反應處理成本。不良反應發生概率及健康效用參數來源于文獻研究。重要產出包括直接醫療成本、QALYs 及增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio,ICER）。模型研究時限為30 d，不考慮成本及效果的貼現率。以1 倍2020年中國人均GDP（71 947.57 元，下文簡稱“1 倍人均GDP”）作為基礎分析意愿支付閾值[12]。利用模型模擬得到碘美普爾與碘克沙醇比較的增量成本及增量效果計算ICER 值，從而判斷碘美普爾的成本-效果。

圖1 決策樹模型

1.2.3 模型假設1）假設兩種決策方案除藥品成本及不良反應處理成本外，其他成本均相同；2）假設發生CIN 患者選擇的透析類型為血液透析。

1.2.4 模型參數1）臨床參數 本研究臨床數據源于系統綜述結果。綜述結果表明，與碘美普爾相比，患者在使用碘克沙醇接受肝臟CT 增強掃描后，CIN及遲發性皮膚反應發生率更高。36%CIN 患者會選擇透析治療。見表1。

表1 臨床安全性參數(%)

2）成本及效用值參數 本研究采用衛生服務體系視角，成本僅考慮直接醫療成本，包括藥品成本、醫療服務成本、不良反應處理成本等。藥品成本中碘美普爾（上海博萊科信誼藥業有限責任公司，碘濃度400 mg/ml，100 ml）成本采用藥智網公布的最新中標價格，獲得時間為2022年1月15日[16]。碘克沙醇（通用電氣藥業（上海）有限公司，碘濃度320 mg/ml，100 ml）成本采用上海陽光醫藥采購網2021年6月28日公布的全國第五批藥品集中采購中選價格[17]。診查費、增強CT 掃描費用等醫療服務成本選取自包括北京市、浙江省、廣東省等7 個省市地區公布的醫療服務項目價格中位數[18-24]，健康效用值參數均源于已公開發表文獻[25-27]，不良反應處理成本來自文獻檢索及藥智網等數據庫。見表2。

表2 成本及效用值參數

1.2.5 敏感性分析

1）單因素敏感性分析：本研究納入單因素敏感性分析的主要參數包括不良反應發生率、藥品成本、不良反應處理成本、健康效用值等。所有參數按照±15%進行調整。最后根據每個參數改變后導致ICER 值的變化情況進行排序，形成暴風圖。

2）概率敏感性分析：在基礎分析基礎上，對模型中主要參數設定特定分布，其中概率參數和效用值參數服從Beta 分布，成本參數服從Gamma 分布。通過1 000 次二階蒙特卡洛模擬進行概率敏感性分析，并將模擬結果繪制成增量成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線（cost-effectiveness acceptability curve,CEAC）。

2 結果

2.1 系統綜述結果

通過文獻檢索獲得中英文文獻388 篇。剔除重復文獻161 篇，閱讀標題和摘要后排除明顯不符文獻163 篇，并對剩余64 篇文獻閱讀全文后，剔除不符合納入標準文獻58 篇，最終納入6 篇文獻，文獻篩選流程如圖2。

圖2 文獻篩選流程

2.2 基礎分析結果

CHB 患者接受不同對比劑進行CT 增強掃描的模型模擬結果顯示，與碘克沙醇相比，使用碘美普爾進行肝臟CT 增強掃描的增量成本為255.21 元，增量QALYs 為0.006，ICER 為44 380.77 元/QALY。見表3。

表3 成本-效果分析結果

2.3 敏感性分析

2.3.1 單因素敏感性分析單因素敏感性分析結果顯示，當調整藥品價格、健康效用值等參數時，碘美普爾相比碘克沙醇仍為優勢方案。依據暴風圖可知，CHB 患者健康效用值、遲發性皮膚反應持續時間、碘美普爾藥品成本及遲發性皮膚反應健康效用值等因素對結果影響較大。見圖3。

圖3 單因素敏感性分析暴風圖

2.3.2 概率敏感性分析概率敏感性分析結果顯示，1 000 次蒙特卡洛模擬結果中88.3%的散點位于成本-效果散點圖中閾值線（1 倍人均GDP）下。說明在考慮模型參數不確定性條件下，與碘克沙醇比較，碘美普爾有88.3%的概率具有成本-效果。見圖4。1 000 次蒙特卡洛模擬后的平均ICER 值略高于基線ICER，但并未發生結果翻轉，證實了模型的穩健性。通過成本-效果可接受曲線可知，隨著意愿支付（willingness to pay,WTP）升高，碘美普爾具有成本-效果的概率逐漸增加。見圖5。在WTP 為130 000元時，碘美普爾具有成本-效果的概率為99.20%。

圖4 成本-效果散點圖

圖5 成本-效果可接受曲線

3 討論

肝癌發病隱匿，在疾病早期階段很少有特異性癥狀，多數患者在初診時已屬于中晚期，預后較差。因此肝癌的早診早治對減輕患者疾病負擔及經濟負擔具有重要意義。研究表明，定期對慢性肝病患者等肝癌高危人群開展篩查監測并及時給予早期干預治療，可將肝癌早診率提升至62%，患者5年生存率提升至42.7%[30]。肝臟CT 增強掃描技術可以清晰顯示腫瘤位置及大小，有效提高肝癌檢出率，因此被廣泛應用于肝癌篩查及診斷中。CT 增強掃描技術中廣泛應用的碘對比劑包括碘美普爾及碘克沙醇等。試驗結果發現，與碘克沙醇比較，碘美普爾能夠在肝臟CT 增強掃描的動脈期成像中提高肝臟病變部位強化程度，增強病變部位與肝臟間的成像對比，輔助檢出更多微小病灶，從而降低漏診率[11]。在安全性方面，碘美普爾的CIN 及遲發不良反應發生率均低于碘克沙醇。并且通過降低注射流速，碘美普爾可以減少患者不適感，降低不良反應發生風險，具有較高的藥物依從性[10]。

本研究運用藥物經濟學評價方法，從衛生服務體系角度出發，通過構建決策樹模型，模擬碘美普爾及碘克沙醇對直接醫療成本和患者健康收益的短期影響，從而進行成本-效果分析。研究發現，由于碘美普爾具有較高的安全性，使得患者使用碘美普爾后健康收益高于碘克沙醇。從短期模擬的健康產出及成本來看，相較于碘克沙醇，碘美普爾的QALYs增加0.006，直接醫療成本增加255.21 元，ICER 值為44 380.77 元/QALY。在以1 倍人均GDP 作為意愿支付閾值條件下，碘美普爾具有成本-效果優勢。單因素敏感性分析及概率敏感性分析的結果與基礎分析結果基本一致，進一步驗證了經濟學評價結果的穩健性。

本研究局限性在于模型中引用的概率及效用值參數主要來源于國外臨床研究文獻，不同國家患者身體素質等因素存在差異，故該類數據存在一定偏倚，期待后續國內開展高質量臨床試驗研究或真實世界研究提供相關本土數據。

綜上所述，碘美普爾與碘克沙醇相比，具有更高的微小病灶檢出率及用藥依從性。同時，基于已發表的臨床數據及我國最新成本數據開展的經濟性評價結果顯示，與碘克沙醇相比，在接受肝臟CT 增強掃描中使用碘美普爾可使CHB 患者獲得更高的健康收益，更具經濟學優勢。