地西泮或阿普唑侖聯合常規給藥方案治療功能性胃腸病伴焦慮患者的臨床觀察

張蘭芳，郭曉鶴

新鄉醫學院第一附屬醫院消化內科，新鄉 453100

功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorder，FGID）是一種臨床常見的無器質性病變的胃腸道疾病。臨床消化內科門診的FGID 患者約占就診患者數的50%或更多，其主要臨床表現為慢性或反復發作的胃腸道不適。目前，尚缺乏可以解釋FGID 癥狀及其機制的循證醫學證據［1］。現階段治療FGID 的常規藥物方案多針對消化道癥狀，部分伴有精神、心理異常和焦慮狀態的患者療效較差。多項研究表明心理因素是諸多功能性疾病發生的高危因素［2-3］，Olen 等［4］認為心理因素和內臟高敏反應是引起FGID 胃腸道癥狀的兩大因素。地西泮、阿普唑侖均為臨床常用的治療廣泛性焦慮障礙的藥物，但目前關于其治療FGID 伴焦慮患者的相關報道較少。因此本研究考察了在常規藥物治療基礎上聯合地西泮或阿普唑侖治療FGID 伴焦慮患者的臨床可行性及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究。選取2018 年1 月～2021 年9 月期間本院消化內科收治的130 例FGID患者進行臨床觀察。按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組65 例。對照組：男性32 例，女性33 例；年齡25～57 歲，平均（40.74±11.03）歲；病程5～13 個月，平均（9.04±2.21）個月。觀察組：男性31 例，女性34 例；年齡24～55 歲，平均（41.08±11.25）歲；病程5～12 個 月，平 均（9.18±1.93）個月。兩組性別、年齡等一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

納入標準：①符合羅馬Ⅳ診斷標準［5］中FGID診斷者。病情程度判定［6］：患者自覺存在胃腸道不適癥狀并難以忍受、生活及工作明顯受影響為重度；患者自覺存在胃腸道不適癥狀、但不影響其工作與生活為中度；患者經提醒能意識到胃腸道癥狀為輕度。②自覺上腹部疼痛或伴有不適（上腹部飽脹/早飽、噯氣/燒心、惡心、嘔吐等），且持續性或反復發作（FGID 病程超過6 個月，或1 年內至少出現或累計達3 個月）者；消化內鏡檢查未見胃腸的器質性病變者；實驗室、超聲及X 線鋇餐造影等均未發現心、肝、膽、胰等鄰近器官/組織的器質性病變者。③曾反復服用過抑酸藥、胃腸動力藥等藥物，但癥狀改善不明顯或癥狀緩解后又反復者。④可正常溝通，正確理解并配合醫護工作者。⑤患者均對本研究知情同意。⑥漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分≥7 分者。排除標準：①近3 個月內服用過鎮靜、抗抑郁或抗焦慮藥物者。②合并腫瘤者。③合并胃、心腦血管、肝、膽、胰等重要臟器的功能障礙者。④合并糖尿病、免疫系統疾病、結締組織病等病癥者。⑤孕婦或哺乳期婦女。剔除標準：①自行退出者。②未完成本研究檢查項目（≥95%）或研究用藥者。③臨床資料不符合本研究統計分析要求者。本研究經院內倫理委員會審批（倫理批號：2017166），符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》對人體臨床試驗倫理學的要求。

1.2 治療方法

對照組：給予常規藥物方案，遵醫囑用藥進行對癥治療，包括應用質子泵抑制劑、胃黏膜保護劑、抑酸治療以改善反酸、腹痛等癥狀；應用胃腸動力藥增強胃動力。針對患者噯氣、腹脹等癥狀，給予多潘立酮片［華東醫藥（西安）博華制藥有限公司，國藥準字H20093043，規格10mg］10mg/次，tid，飯前30min 服用；或枸櫞酸莫沙必利分散片（成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字H20031110，規格 5mg）5mg/次，tid，飯前服用。針對伴腹痛或腹瀉患者，加服匹維溴銨片（北京福元醫藥股份有限公司，國藥準字H20133036，規格50mg）50mg/次，tid。連續治療4 周。

觀察組：在對照組治療基礎上加用小劑量地西泮片（吉林恒星科技制藥有限公司，國藥準字H22022768，規格5mg）5mg/次，tid，口服；或阿普唑侖片（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H32020215，規格0.4mg）0.4mg/次，tid，口服，有睡眠障礙者可晚上服用。每位患者需根據其實際購藥條件固定服用地西泮片或阿普唑侖片中的一種且不輕易更換，給藥劑量遵照藥品說明書中用法用量項下可控制癥狀的最小有效量。連續治療4 周。

1.3 觀察指標

①臨床療效。評價用藥前后患者主要臨床癥狀（腹痛、上腹飽脹/早飽、惡心、噯氣/燒心、便秘、腹瀉）的改善情況。顯效：治療后臨床癥狀基本消失；有效：治療后癥狀從重度變為中度或由中度變為輕度；無效：治療后癥狀無變化甚至加重。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。②藥物相關不良反應：觀察并記錄服藥期間兩組發生的藥物相關不良反應。③焦慮狀態。采用HAMA［7］比較兩組患者治療前后焦慮狀態，該量表由Hamilton 于1960 年編制，共包含14 個維度，采用0～4 分的5 級評分法。總分≥29 分表示嚴重焦慮；≥21 分表示明顯焦慮；≥14 分表示有焦慮；≥7 分表示可能有焦慮；<7 分表示無焦慮癥狀。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以表示，行獨立樣本t檢驗。計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗；樣本量小（5>n≥1）時采用Fisher 精確法。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料比較

對照組：功能性消化不良35 例，腸易激綜合征30 例；觀察組：功能性消化不良33 例，腸易激綜合征32 例。兩組基線資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

2.2 臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，且腹痛、便秘癥狀的改善有效率也高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=65，n（%）

2.3 兩組藥物相關不良反應比較

觀察組的藥物相關不良反應總發生率與對照組比較無統計學差異（P>0.05），見表2。

表2 兩組藥物相關不良反應比較 n=65，n（%）

2.4 兩組HAMA 評分比較

治療前，兩組患者HAMA 評分比較無統計學差異（P>0.05）；治療后，兩組患者評分均降低，且觀察組低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組HAMA 評分比較 n=65，，分

表3 兩組HAMA 評分比較 n=65，，分

與同組治療前比較，a：P<0.05

3 討論

臨床上根據FGID 的不同癥狀特征對其命名［8］，其中以功能性消化不良和腸易激綜合征最為多見。前者的主要臨床癥狀包括早飽、餐后飽脹、上腹脹痛、燒心、食欲不振、噯氣、惡心等；后者以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變（多見腹瀉）等為主要臨床癥狀。其他癥狀，如神經性厭食、神經性貪食、神經性嘔吐等，是一種與心理因素有關、以胃腸道功能異常為突出癥狀的FGID 類型。FGID 伴焦慮癥在解剖、生化和病理學上缺乏特異性、器質性病變的證據［9］，該類患者胃腸道癥狀復雜多樣，可表現為慢性或反復發作的消化道（包括咽、食道、胃、腸道、肛門等）不適，且常伴有頭痛、失眠、注意力不集中等精神癥狀或存在焦慮、抑郁等不良心理狀態。中度或重度FGID 伴焦慮癥患者的癥狀可嚴重影響其生活和工作。

西醫認為FGID 可能由胃腸道感染、胃腸動力學（功能性）、胃腸道激素及內臟感覺方面異常或精神/心理障礙所致［10］。已有研究發現焦慮與FGID密切關聯［11-12］，在FGID 患者中，合并精神障礙的發生率高達60%［13］。羅馬Ⅳ標準［5］明確提出基因、環境、精神心理因素可能共同影響胃腸道生理功能和FGID 疾病轉歸，因此有學者提出FGID 是一種身心疾病，其發病的關鍵啟動因子可能是心理障礙［14］。

FGID 伴焦慮癥患者并無胃腸道的器質性病變。目前臨床治療FGID 伴焦慮癥多采用西藥或中西結合的對癥治療方案，但治療效果一般［15］。FGID 伴焦慮癥的部分癥狀易反復發作，可引起或加重患者的焦慮等不良心理狀態，此狀態反過來又可加重患者的不適癥狀，由此形成惡性循環，嚴重影響患者的心理狀態及生活質量。因此，改善FGID 伴焦慮癥患者的焦慮狀態、提高其生活質量是臨床治療的主要目標。

心理因素在FGID 的發生發展中起重要作用［16］，因此有必要在對癥治療基礎上再輔以改善心理狀態的藥物。本研究結果表明，觀察組治療總有效率高于對照組，尤其在腹痛、便秘的癥狀改善方面更佳，且觀察組患者焦慮狀態得到明顯改善（P<0.05）。地西泮與阿普唑侖同為苯二氮?類（benzodiazepines，BDZ）藥物，且藥理作用相似，均可用于失眠、焦慮、抑郁等。患者長期、大量使用后停藥可出現戒斷癥狀，但短時、少量使用可有效緩解焦慮、改善睡眠質量。

本研究中，觀察組的藥物相關不良反應發生率與對照組比較無統計學差異（P>0.05），提示觀察組患者加用適量的BDZ 藥物并未增加藥物相關不良反應。地西泮或阿普唑侖短時、少量地用于FGID伴焦慮癥患者可改善其伴隨的不良心理癥狀，且安全性良好。有研究表明［17］，地西泮抗焦慮作用選擇性強，是氯氮?的5 倍。這可能與其選擇性作用于大腦邊緣系統，與中樞BDZ 受體結合而促進γ-氨基丁酸（aminobutyric acid，GABA）的釋放或促進突觸傳遞功能有關。BDZ 類受體還可作用于GABA 依賴性受體，通過刺激上行性網狀激活系統內的GABA 受體，進而提高GABA 在中樞神經系統中的抑制作用，并增強腦干網狀結構受刺激后的皮層和邊緣性覺醒反應的抑制和阻斷。由此推測，人的情緒改變可使全身各個系統作出應激反應，部分臟器受累嚴重、其功能在短時間內不能恢復正常可引發FGID。這種由心理因素起主導或重要作用所引發的FGID 是一種身心疾病，臨床應加強對FGID 伴焦慮癥患者社會心理因素的重視。

本研究尚存在不足，基于專業所限，本研究僅與納入患者進行了溝通并進行初步的心理狀態評估，而未進行焦慮癥的專科診斷。但本研究結果已從療效的角度證實了FGID 與精神心理因素關系密切，BDZ 藥物聯合常規藥物治療能安全、可靠地提高臨床療效。

綜上所述，BDZ 藥物聯合常規藥物治療方案對FGID 伴焦慮癥患者的臨床療效更佳，可更好地緩解腹痛、便秘和焦慮等癥狀，且安全性較高。