中成藥治療兒童注意缺陷多動障礙的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

劉 麗，周良安，孫亞磊

中成藥治療兒童注意缺陷多動障礙的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

劉 麗1，周良安2，孫亞磊3

1. 嘉興市婦幼保健院 中醫(yī)科，浙江 嘉興 314001 2. 平湖市中醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 嘉興 314200 3. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000

運用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法比較不同中成藥治療兒童注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的療效差異。檢索建庫至2021年7月1日的PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）中關(guān)于中成藥治療兒童ADHD的隨機對照試驗，依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的策略評價納入文獻質(zhì)量，并運用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析比較不同中成藥的療效差異。最終納入50篇文獻，涉及6種中成藥（靜靈口服液、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒、多動寧膠囊、地牡寧神口服液、九味鎮(zhèn)心顆粒），共4445例患者。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在有效率方面，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于單獨化學(xué)藥治療，優(yōu)劣概率排序前3分別是九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥。在Conners簡明癥狀問卷（abbreviated symptom questionnaire，ASQ）評分方面，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于單獨化學(xué)藥治療，優(yōu)劣概率排序前3分別是地牡寧神口服液聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥＞九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥。在Conners癥狀問卷評分方面，各指標(biāo)概率前3名排序：多動指數(shù)評分為小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒黃龍顆粒；多動沖動評分為小兒智力糖漿＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥；品行問題評分為小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液＞多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥；學(xué)習(xí)問題評分為多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥；身心障礙評分為靜靈口服液＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥；焦慮評分為多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液。在安全性方面，6種中成藥均具有較好的安全性，未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。中成藥治療兒童ADHD療效顯著。就治療有效率而言，九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥療效較優(yōu)。由于所納入研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，結(jié)果應(yīng)該被謹(jǐn)慎解釋，且結(jié)論有待今后更多高質(zhì)量研究加以驗證。

中成藥；兒童注意缺陷多動障礙；貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析；靜靈口服液；小兒智力糖漿；小兒黃龍顆粒；多動寧膠囊；地牡寧神口服液；九味鎮(zhèn)心顆粒

注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一種常見的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其常以注意缺陷、多動和沖動為主要臨床特征。ADHD多發(fā)于兒童時期，據(jù)最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前全球兒童ADHD的發(fā)病率為7.2%，其中約一半患者的臨床癥狀可以持續(xù)到成人時期[1-2]。ADHD的病因與發(fā)病機制目前尚不完全清楚，遺傳易感性，鉛與雙酚A的環(huán)境暴露，母親孕期煙、酒、藥的使用以及父母不當(dāng)?shù)慕逃绞降缺徽J(rèn)為是兒童ADHD發(fā)生的危險因素[3-4]。

關(guān)于兒童ADHD的治療，常用的一線治療藥物包括中樞興奮類藥物鹽酸哌甲酯、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑鹽酸托莫西汀等，但目前的研究證實上述藥物均存在一系列的不良反應(yīng)，包括與神經(jīng)精神疾病相關(guān)的諸如強迫行為、抑郁癥、焦慮癥等[5-6]。

近年來，隨著有關(guān)于中成藥治療兒童ADHD的研究發(fā)表，且已發(fā)表的一項系統(tǒng)評價證實，中成藥治療兒童ADHD的療效明顯，安全性好，提示中成藥在本病治療中的顯著優(yōu)勢[7]。目前，可用于兒童ADHD治療的中成藥種類較多，各自的療效特點亦不盡相同。本研究選擇目前臨床上用于兒童ADHD治療的常用中成藥，借助貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析的方法，對不同中成藥的療效差異進行比較，以期獲得高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為臨床實踐中更好地選擇中成藥提供證據(jù)支持。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究嚴(yán)格遵循PICOS原則制定納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.1 研究對象 兒童ADHD患者，參照中華醫(yī)學(xué)會精神科分會制定的《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版（CCMD-3）、《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第5版（DSM-V）以及《兒童注意缺陷多動障礙診療建議》等相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。

1.1.2 干預(yù)措施 對照組為常規(guī)化學(xué)藥（鹽酸哌甲酯、鹽酸托莫西汀、腦蛋白水解物等）治療，治療組為單用中成藥或在對照組的基礎(chǔ)上加用中成藥治療。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：有效率、安全性；次要結(jié)局指標(biāo)包括：Conners簡明癥狀問卷（abbreviated symptom questionnaire，ASQ）評分，Conners癥狀問卷評分（包括多動指數(shù)評分、多動沖動評分、品行問題評分、學(xué)習(xí)問題評分、身心障礙評分、焦慮評分）。

1.1.4 研究類型 所有中成藥治療兒童ADHD的隨機對照試驗，且涉及同一種中成藥的試驗至少為2項。分配隱藏、盲法與否不作為排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

主要排除有下列情況之一的文獻：治療組干預(yù)措施為中成藥聯(lián)合其他中醫(yī)藥療法的研究；對照組干預(yù)措施中存在中醫(yī)藥治療方法；自身對照研究；綜述及機制研究等。

1.3 檢索策略

全面檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為注意缺陷多動障礙、多動、ADHD、中醫(yī)、中藥、中成藥、中醫(yī)藥等；英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為attention deficit hyperactivity disorder、attention deficit disorder with hyperactivity、hyperkinetic syndrome、ADDH、ADHD、Chinese medicine、Chinese patent medicine、zhongyi、zhongyao、randomized controlled trials等。檢索期限均為從建庫至2021年7月1日，語種限定為中文與英文。手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻管理與數(shù)據(jù)提取

使用Note Express軟件進行文獻管理，將檢索到的文獻導(dǎo)入后使用去重功能除去重復(fù)文獻。進一步閱讀文獻摘要、全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。納入過程由2名研究者分別獨立完成，得到的結(jié)果交叉對比，有異議時組內(nèi)協(xié)商處理或咨詢第3名研究者。文獻提取內(nèi)容包括：作者及發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、病程、療程、治療組與對照組干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 納入文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊制定文獻質(zhì)量評價方法[10]。主要包括隨機方法的應(yīng)用、盲法、分組分配隱藏、結(jié)局資料完整、選擇性結(jié)局報告及其他偏倚來源6個評價要素。每項要素的評價分低風(fēng)險、不確定、高風(fēng)險3個等級，評價結(jié)果以文獻質(zhì)量評價圖表示。

1.6 統(tǒng)計分析

采用STAT 3.0軟件制作證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖與比較-校正漏斗圖，并對成對研究進行直接Meta分析與異質(zhì)性檢驗，效應(yīng)模型以2＝50%為臨界值，2大于50%提示存在較大異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型，反之選擇固定效應(yīng)模型。采用GEMTC軟件進行網(wǎng)狀Meta分析，二分類資料與連續(xù)型資料結(jié)局指標(biāo)分別采用比值比（odds ratio，OR）與均數(shù)差（mean difference，MD）評價，差異效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95% CI）表示[11]。在GEMTC軟件中，采用4條鏈進行模擬，步長設(shè)置為10，迭代次數(shù)與退火界值初始分別為50 000次、20 000次，并根據(jù)計算結(jié)果相應(yīng)調(diào)整。迭代的收斂性通過潛在尺度減少因子（potential scale reduction factor，PSRF）評價，若各PSRF接近1說明收斂性良好。一致性檢驗通過節(jié)點分離模型評估，利用GEMTC提供的概率排序表計算累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），對干預(yù)措施進行排名[12-14]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究情況

按既定檢索策略初步檢索到文獻2707篇，排除不同數(shù)據(jù)庫間重復(fù)文獻831篇，閱讀題目與摘要，排除綜述、指南、動物實驗、病例及經(jīng)驗報道等明顯不相關(guān)文獻1424篇。進一步閱讀全文，排除使用非藥物治療、缺少結(jié)局指標(biāo)等文獻402篇，最終納入50篇[15-64]文獻，共計4445例患者。涉及6種中成藥，包括靜靈口服液、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒、多動寧膠囊、地牡寧神口服液、九味鎮(zhèn)心顆粒。治療組干預(yù)措施為單用中成藥或與對照組化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用，對照組干預(yù)措施為常規(guī)化學(xué)藥治療，包括鹽酸托莫西汀、鹽酸哌甲酯、腦蛋白水解物等。文獻篩選流程及文獻基本特征見圖1和表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價

納入的50項研究中，在隨機分配方面，15項研究[18,24,26,28,40-42,45-46,49-51,53,55,63]報道了隨機分配的具體方法，以隨機數(shù)字表法為主，評為低風(fēng)險項；6項研究[19-20,23,33,43,57]選擇按就診順序、治療方案的不同等隨機分配，1項研究[27]未描述隨機分配，因此均被評為高風(fēng)險項；其余研究僅報道了隨機分配但均無具體的方法描述，因此評為不確定風(fēng)險項。未有文獻報道分配隱藏情況。2項研究[15,47]報道采用雙盲形式進行研究，其余研究未報道盲法的應(yīng)用情況。所有納入文獻結(jié)局資料完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報告偏倚，因此評為低風(fēng)險項。是否存在其他偏倚來源不清楚。納入文獻質(zhì)量評價見圖2。

圖1 文獻檢索流程

2.3 有效率

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)與發(fā)表偏倚 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖與比較-校正漏斗圖見圖3。在證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中，每個節(jié)點分別代表一種干預(yù)措施，節(jié)點的大小與該干預(yù)措施涉及的樣本量呈正相關(guān)。網(wǎng)絡(luò)關(guān)系中有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的存在，因此需通過節(jié)點分離模型來進行一致性檢驗。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中包括6種中成藥，涉及48項研究共計4297例患者，其中3項研究涉及了包括中成藥、中成藥聯(lián)合化學(xué)藥、化學(xué)藥在內(nèi)的3種干預(yù)措施。48 項研究中涉及小兒智力糖漿的研究最多，為17項研究共1636例患者。比較-校正漏斗圖可識別納入研究中存在小樣本效應(yīng)的可能性，由圖3可知大部分研究可對稱分布于垂線兩側(cè)，提示存在小樣本效應(yīng)的可能性較低。

表1 納入研究基本信息

Table 1 Basic information of included studies

第一作者及年份性別/例(男/女)年齡/歲n/例(T/C)病程/年干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo)TC 王雨萍2003T：49/9C：42/8T：9.3±2.9C：9.5±3.258/50T：5.5±2.3C：5.2±2.1靜靈口服液，10 mL，bid鹽酸哌甲酯，15 mg·d?14周①③⑨ 岳維真2006T：15/9C：16/8T：9.1±1.5C：9.0±1.624/24T：(25.3±7.5)個月C：(27.6±8.9)個月靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，10～20 mg·d?112周①⑨ 周淵201326/107～1518/18/靜靈口服液鹽酸哌甲酯，18～36 mg·d?16周① 戚擁軍2015T：23/13C：25/11T：11.0±0.5 C：9.0±0.536/36/靜靈口服液，5～14歲：5～10 mL，bid；14～15歲：10 mL，tid鹽酸哌甲酯18～36 mg·d?16周① 屈小艷2016T：39/12C：37/14T：8.4±1.9C：8.6±2.051/51T：4.3±1.0C：4.5±1.1靜靈口服液，10 mL，bid鹽酸哌甲酯，18～36 mg·d?13個月①⑨ 黃榮彬2016T：21/5C：22/3T：8.54±1.26C：8.71±1.3026/25/靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，18 mg·d?13個月①④⑤⑥⑦⑧⑨ 趙小艷2017T：23/11C：22/12T：9.58±2.34 C：9.45±2.2334/34T：2.48±1.15C：2.14±1.36靜靈口服液，10 mL，bid鹽酸哌甲酯，18～36 mg·d?13個月② 沈惠娟2017T：28/5C：29/3T：8.2±1.5C：8.8±1.533/32/靜靈口服液，10 mL，bid鹽酸托莫西汀，1.0～1.2mg·kg?1·d?112周① 肖貞2017T：19/17C：21/17T：8.4±1.4C：8.7±1.238/36T：(2.7±0.8)個月C：(2.6±0.9)個月靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯控釋片，18 mg·d?13個月①②⑨ 楊圣海2018T：27/6C：29/5T：7.1±1.5C：7.2±1.433/34T：(25.5±9.7)個月C：(26.4±8.6)個月靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸托莫西汀，0.5～1.2mg·kg?1·d?112周①②⑨ 劉曉華2018T：29/24C：28/25T：8.4±1.7C：8.1±1.653/53T：3.6±0.4C：3.2±0.3靜靈口服液，10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，18 mg·d?13個月①②⑨ 徐凌燕2020T：46/34C：48/32T：9.32±1.42C：9.19±1.3980/80T：2.34±0.65C：2.39±0.57靜靈口服液10 mL，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，18 mg·d?112周①④⑤⑥⑦

續(xù)表1

續(xù)表1

第一作者及年份性別/例(男/女)年齡/歲n/例(T/C)病程/年干預(yù)措施療程結(jié)局指標(biāo) TC 楊萌2019T：28/8C：30/6T：8.9±3.1C：9.1±2.736/36/小兒黃龍顆粒，5～10g，bid＋對照組鹽酸托莫西汀，0.5～1.2mg·kg?1·d?18周①③④⑤⑥⑦⑧ 蘇潔2020T：22/18C：25/15T：7.2±2.0C：8.5±1.540/40T：(35.2±10.8)個月C：(34.5±9.5)個月小兒黃龍顆粒，4～7歲：6 g；8～14歲：10 g，tid＋對照組腦蛋白水解物，50～100 mg，tid6周①②③⑨ 馬思文2020T：11/10C：12/9T：8.74±1.15C：8.73±1.1421/21/小兒黃龍顆粒，5～10 g，bid＋對照組鹽酸哌甲酯，5 mg，bid/① 梁慧2021T：20/15C：19/16T：8.9±2.1 yC：8.2±1.9 y35/35T：(12.5±0.2)個月C：(12.1±0.1)個月小兒黃龍顆粒，5～10g，bid鹽酸哌甲酯，5 mg，bid2個月① 趙懷安 2005T：32/8C1：29/11C2：31/9T：9.9±1.5C1：9.3±1.7C2：9.6±1.8T：40C1：40C2：40T：(32.0±1.5)個月C1：(30.0±1.8)個月C2：(31.0±1.6)個月T：多動寧膠囊＋鹽酸哌甲酯C1：鹽酸哌甲酯，10～30 mg·d?1C2：多動寧膠囊，3～5粒，tid12周①⑨ 黃毅200760/126～954/186個月～3年多動寧膠囊，1～4粒，tid＋對照組鹽酸哌甲酯，5 mg，bid3個月①⑨ 黃斌2013T：41/23C：21/11T：6～14C：7～1464/32T：5個月～5年C：6個月～4年多動寧膠囊，4粒，tid鹽酸哌甲酯，10～30 mg·d?18周①③⑨ 楊思淵2016T：34/6C：35/5T：8.73±1.95C：8.55±1.8740/40T：1.52±0.94C：1.67±0.85多動寧膠囊，2～3粒，tid＋對照組鹽酸哌甲酯，5 mg，bid3個月④⑤⑥⑦⑧ 王巨先2017T：20/10C：19/11T：10.73±1.21C：11.05±1.0930/30T：(13.57±3.42)個月C：(12.87±2.32)個月地牡寧神口服液，10 mL，tid鹽酸哌甲酯，10 mg，bid 8周① 胡繪平2018T：28/12C：30/10T：10.2±1.5C：10.4±1.840/40T：(13.5±3.1)個月C：(12.8±3.2)個月地牡寧神口服液，10 mL，tid＋對照組鹽酸哌甲酯，18 mg·d?18周①②⑨ 陳紅雁2018T：15/10C：17/8T：3～9C：3～1025/25T：7～16個月C：6.2～14個月地牡寧神口服液，5～10 mL，tid鹽酸哌甲酯，5 mg，tid30 d①⑨ 李宗磊2020T：53/11C：55/7T：8.61±2.02C：8.97±2.4064/62/地牡寧神口服液，10 mL，tid鹽酸哌甲酯，0.5～1.0mg·kg?1·d?124周①⑨ 劉德純2014T：26/14C：21/15T：8.1±1.2C：8.2±1.140/36T：2.4±0.5C：2.3±0.6九味鎮(zhèn)心顆粒，1袋，tid＋對照組腦蛋白水解物，3片，tid30 d①②⑨ 羅斌201568/229.9±1.745/45/九味鎮(zhèn)心顆粒，1袋，tid＋對照組腦蛋白水解物，1支，tid10個月① 胡麗萍2016T：12/8C：9/6T：7.9±1.5C：8.0±1.720/15T：2.3±0.6C：2.5±0.5九味鎮(zhèn)心顆粒，1袋，tid＋對照組腦蛋白水解物，3片，tid30 d① ②⑨

T-治療組 C-對照組 /-未報道 tid-3次/d bid-2次/d ①有效率 ②ASQ評分 ③多動指數(shù)評分 ④多動沖動評分 ⑤品行問題評分 ⑥學(xué)習(xí)問題評分 ⑦身心障礙評分 ⑧焦慮評分 ⑨安全性

T-treatment group C-control group /-not reported tid-three times a day bid-twice a day ①effective rate ②ASQ score ③hyperactivity index score ④hyperactivity impulse score ⑤conduct problem score ⑥learning problem score ⑦physical and mental disability score ⑧anxiety score ⑨safety

圖2 納入研究質(zhì)量評價

2.3.2 直接Meta分析與異質(zhì)性檢驗 對納入的48項研究根據(jù)干預(yù)措施的不同分別進行直接Meta分析，結(jié)果見表2。由于相同干預(yù)措施下各研究間不存在較大異質(zhì)性，因此選擇固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥的療效均優(yōu)于單獨應(yīng)用化學(xué)藥治療；而小兒智力糖漿的有效率高于靜靈口服液。除此之外，靜靈口服液、多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥、多動寧膠囊、地牡寧神口服液的有效率與化學(xué)藥相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3.3 網(wǎng)狀Meta分析與概率排序 對納入研究進行有效率的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果見圖4。結(jié)果顯示，就治療兒童ADHD有效率而言，多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥、地牡寧神口服液聯(lián)合化學(xué)藥、靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于靜靈口服液；九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于多動寧膠囊、地牡寧神口服液；小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于地牡寧神口服液；靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于小兒智力糖漿；靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于化學(xué)藥。

圖3 有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)和比較-校正漏斗圖

表2 有效率的Meta分析

Table 2 Meta-analysis of effective rate

干預(yù)措施研究數(shù)量異質(zhì)性檢驗OR (95% CI) 靜靈口服液＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥9P＝0.790，I2＝03.478 (2.262，5.347) 靜靈口服液vs化學(xué)藥6P＝0.104，I2＝45.3%0.769 (0.477，1.239) 靜靈口服液＋化學(xué)藥vs靜靈口服液1// 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥7P＝0.990，I2＝03.452 (2.063，5.775) 小兒智力糖漿vs化學(xué)藥9P＝0.047，I2＝49.1%1.640 (1.173，2.294) 小兒智力糖漿vs靜靈口服液2P＝0.423，I2＝02.542 (1.055，6.125) 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs小兒智力糖漿1// 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥5P＝0.253，I2＝25.2%3.434 (1.729，6.820) 小兒黃龍顆粒vs化學(xué)藥1// 小兒黃龍顆粒vs靜靈口服液1// 多動寧膠囊＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.345，I2＝02.500 (0.991，6.305) 多動寧膠囊vs化學(xué)藥2P＝0.740，I2＝01.281 (0.579，2.832) 多動寧膠囊＋化學(xué)藥vs多動寧膠囊1// 地牡寧神口服液＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 地牡寧神口服液vs化學(xué)藥3P＝0.919，I2＝01.230 (0.629，2.406) 九味鎮(zhèn)心顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥3P＝0.783，I2＝0 8.167 (2.975，22.419)

圖4 有效率的網(wǎng)狀Meta分析[OR (95% CI)]

SUCRA值見表3，概率排序結(jié)果顯示，就治療有效率而言，不同干預(yù)措施優(yōu)劣概率排序依次為九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥＞地牡寧神口服液聯(lián)合化學(xué)藥＞多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒黃龍顆粒＞小兒智力糖漿＞多動寧膠囊＞地牡寧神口服液＞化學(xué)藥。

2.3.4 一致性檢驗 閉環(huán)結(jié)構(gòu)主要涉及多動寧膠囊、靜靈口服液、小兒黃龍顆粒、小兒智力糖漿及其與化學(xué)藥聯(lián)合治療，共形成8組成對比較。節(jié)點分離模型結(jié)果見表4，結(jié)果顯示直接比較與間接比較結(jié)果的一致性較好，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（≥0.05），提示網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可靠性良好。

表3 有效率概率排序

Table 3 Probability ranking of effective rate

干預(yù)措施SUCRA值排名 多動寧膠囊0.28 9 多動寧膠囊＋化學(xué)藥0.59 6 地牡寧神口服液0.24 10 地牡寧神口服液＋化學(xué)藥0.69 5 靜靈口服液＋化學(xué)藥0.70 4 靜靈口服液0.04 12 九味鎮(zhèn)心顆粒＋化學(xué)藥0.97 1 化學(xué)藥0.14 11 小兒黃龍顆粒0.53 7 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥0.75 2 小兒智力糖漿0.36 8 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥0.73 3

2.4 ASQ評分

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)與發(fā)表偏倚 ASQ評分與ADHD的癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，評分大于15即被認(rèn)為存在ADHD的可能[65]。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖與比較-校正漏斗圖見圖5，節(jié)點的大小與該干預(yù)措施涉及的樣本量呈正相關(guān)。網(wǎng)絡(luò)關(guān)系中有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的存在，因此需通過節(jié)點分離模型來進行一致性檢驗。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中包括5種中成藥，涉及12項研究共計1044例患者，其中存在1項研究涉及了包括靜靈口服液、靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、化學(xué)藥在內(nèi)的3種干預(yù)措施。ASQ評分的比較-校正漏斗圖如圖5所示，大部分研究于垂線兩側(cè)非均勻分布，提示有較大可能存在小樣本效應(yīng)。

表4 有效率一致性分析結(jié)果

Table 4 Consistency analysis results of effective rate

干預(yù)措施OR (95% CI)P值直接效應(yīng)間接效應(yīng)合并效應(yīng) 多動寧膠囊vs多動寧膠囊＋化學(xué)藥 0.40 (?0.83, 1.74)1.47 (?0.62, 3.37)0.70 (?0.48, 1.90)0.41 靜靈口服液＋化學(xué)藥vs靜靈口服液?1.31 (?2.77, 0.08)?1.64 (?2.39, ?0.91)?1.55 (?2.24, ?0.88)0.66 靜靈口服液vs化學(xué)藥 0.27 (?0.27, 0.86)0.23 (?0.61, 1.08)0.28 (?0.20, 0.77)0.93 靜靈口服液vs小兒黃龍顆粒0.95 (0.03, 1.85)2.69 (0.37, 6.06)1.17 (0.37, 2.09)0.25 靜靈口服液vs小兒智力糖漿 0.99 (?0.00, 2.09)0.72 (0.06, 1.45)0.82 (0.23, 1.40)0.66 化學(xué)藥vs小兒黃龍顆粒 2.14 (?0.13, 5.50)0.62 (?0.39, 1.52)0.91 (0.01, 1.86)0.38 化學(xué)藥vs小兒智力糖漿0.50 (0.11, 0.94)0.77 (?0.38, 1.95)0.55 (0.14, 0.95)0.69 小兒智力糖漿vs小兒智力糖漿＋化學(xué)藥 1.74 (?0.02, 3.58)0.69 (0.03, 1.40)0.81 (0.15, 1.58)0.32

2.4.2 直接Meta分析與異質(zhì)性檢驗 對納入的12項研究根據(jù)干預(yù)措施的不同分別進行直接Meta分析，結(jié)果見表5，效應(yīng)模型的選擇視異質(zhì)性檢驗結(jié)果而定。結(jié)果顯示，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥的療效優(yōu)于單獨使用化學(xué)藥。

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析與概率排序 對納入研究進行ASQ評分的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果見圖6，結(jié)果顯示，就改善兒童ADHD患者ASQ評分而言，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于單獨應(yīng)用化學(xué)藥，其他各干預(yù)措施間不存在統(tǒng)計學(xué)差異。SUCRA值見表6，概率排序前3名依次是地牡寧神口服液聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥＞九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥。

圖5 ASQ評分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)和比較-校正漏斗圖

表5 ASQ評分的Meta分析

Table 5 Meta-analysis of ASQ score

干預(yù)措施研究數(shù)量異質(zhì)性檢驗OR (95% CI) 靜靈口服液＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥5P＝0.000，I2＝92.1%?4.374 (?5.945, ?2.802) 靜靈口服液vs化學(xué)藥2P＝0.000，I2＝98.0%?3.572 (?10.893, 3.748) 靜靈口服液＋化學(xué)藥vs靜靈口服液1// 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.982，I2＝0?4.103 (?4.504, ?3.703) 地牡寧神口服液＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 九味鎮(zhèn)心顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.846，I2＝0?4.134 (?4.162, ?3.657)

圖6 ASQ評分的網(wǎng)狀Meta分析[MD (95% CI)]

表6 ASQ評分概率排序

Table 6 Probability ranking of ASQ score

干預(yù)措施SUCRA值排名 地牡寧神口服液＋化學(xué)藥0.71 1 靜靈口服液0.52 5 靜靈口服液＋化學(xué)藥0.66 2 九味鎮(zhèn)心顆粒＋化學(xué)藥0.56 3 化學(xué)藥0.04 7 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥0.55 4 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥0.45 6

2.4.4 一致性檢驗 閉環(huán)結(jié)構(gòu)主要涉及靜靈口服液、靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥與化學(xué)藥治療，形成1組成對比較，即靜靈口服液與靜靈口服液＋化學(xué)藥，直接效應(yīng) [MD＝?2.14，95% CI (?9.25, 4.62)]，間接效應(yīng)[MD＝?1.26，95% CI (?7.30, 4.72)]，合并效應(yīng)[MD＝?0.89，95% CI (?5.53, 3.54)]，＝0.81，表明直接比較與間接比較結(jié)果的一致性較好，提示網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可靠性良好。

2.5 Conners癥狀問卷評分

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 Conners癥狀問卷評分是最常用的兒童行為評定量表之一，其分為多動指數(shù)、多動沖動、品行問題、學(xué)習(xí)問題、身心障礙、焦慮6個角度評判兒童ADHD癥狀嚴(yán)重程度，且分?jǐn)?shù)的高低與癥狀的重輕呈正相關(guān)[66]。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖7，節(jié)點的大小與該干預(yù)措施涉及的樣本量呈正相關(guān)。網(wǎng)絡(luò)關(guān)系中無閉環(huán)結(jié)構(gòu)的存在，無需進行一致性檢驗。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中包括4種中成藥（靜靈口服液、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒、多動寧膠囊），涉及多動指數(shù)評分為10項研究；多動沖動評分、品行問題評分、學(xué)習(xí)問題評分均為8項研究；身心障礙評分為7項研究，焦慮評分為6項研究。

2.5.2 直接Meta分析與異質(zhì)性檢驗 對納入的研究根據(jù)干預(yù)措施的不同分別進行直接Meta分析，結(jié)果見表7，效應(yīng)模型的選擇視異質(zhì)性檢驗結(jié)果而定。結(jié)果顯示，在多動指數(shù)評分、多動沖動評分、品行問題評分、學(xué)習(xí)問題評分、身心障礙評分、焦慮評分中，均顯示小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥的療效優(yōu)于單獨使用化學(xué)藥；而其他治療間則無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析與概率排序 對納入研究進行Conners癥狀問卷評分的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果見圖8。結(jié)果顯示，僅在學(xué)習(xí)問題評分中，小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥的療效優(yōu)于單獨使用化學(xué)藥；除此之外其他干預(yù)措施間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。SUCRA值見表8，各指標(biāo)概率排序前3名：多動指數(shù)評分為小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒黃龍顆粒；多動沖動評分為小兒智力糖漿＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥；品行問題評分為小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液＞多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥；學(xué)習(xí)問題評分為多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥；身心障礙評分為靜靈口服液＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥；焦慮評分為多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥＞小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥＞靜靈口服液。

2.6 安全性

2.6.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)與發(fā)表偏倚 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖與比較-校正漏斗圖見圖9，節(jié)點的大小與該干預(yù)措施涉及的樣本量呈正相關(guān)。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中包括全部6種中成藥，涉及33項研究共計2699例患者，其中3項研究涉及了包括中成藥、中成藥聯(lián)合化學(xué)藥、化學(xué)藥在內(nèi)的3種干預(yù)措施。不良反應(yīng)發(fā)生的比較-校正漏斗圖如圖9所示，大部分研究于垂線兩側(cè)呈均勻分布，提示有較小可能存在小樣本效應(yīng)。

圖7 Conners癥狀問卷評分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

33項研究對不同干預(yù)措施安全性觀察的具體情況見表9。其中有關(guān)靜靈口服液的研究9項、小兒智力糖漿12項、小兒黃龍顆粒4項、多動寧膠囊3項、地牡寧神口服液3項、九味鎮(zhèn)心顆粒2項。有1項研究[23]僅報道了不良反應(yīng)的人數(shù)，而無具體癥狀的描述，其余研究中不良反應(yīng)的報道主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲減退、頭暈頭痛等，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6.2 直接Meta分析 對納入的研究根據(jù)干預(yù)措施的不同分別進行直接的Meta分析，結(jié)果見表10，效應(yīng)模型的選擇視異質(zhì)性檢驗結(jié)果而定。結(jié)果顯示，本研究涉及到的6種中成藥（靜靈口服液、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒、多動寧膠囊、地牡寧神口服液、九味鎮(zhèn)心顆粒）具有較好的安全性，未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3 討論

目前，我國兒童ADHD的患病率約為6.25%，影響著約2300萬兒童的身心健康[67]。ADHD對于機體的危害不僅局限于疾病本身所帶來的癥狀，在ADHD患兒中約有65%存在一種或多種共患病，諸如孤獨癥譜系障礙、抽動障礙、情緒障礙、語言障礙等在ADHD患兒中均有較高的發(fā)病率[68]。ADHD對于患者機能的影響不限于兒童時期的學(xué)習(xí)障礙，相關(guān)研究顯示，兒童時期ADHD的嚴(yán)重程度可作為成年人出現(xiàn)反社會型人格障礙的獨立預(yù)測因素，嚴(yán)重影響患者成年后的社會與情感功能[69]。目前對于本病的病因與發(fā)病機制尚未十分清楚，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素在ADHD的發(fā)展過程中起到?jīng)Q定癥狀穩(wěn)定性與演變的核心作用，ADHD的平均遺傳度為75%，屬于較強的致病因素[70]。其發(fā)病機制目前則認(rèn)為與神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)有關(guān)，如在ADHD患者體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等均存在一定的異常表達[71]。一線的治療藥物為鹽酸哌甲酯與鹽酸托莫西汀。而在中醫(yī)學(xué)理論中，兒童ADHD的病因主要包括先天稟賦不足、后天調(diào)護不當(dāng)、產(chǎn)傷外傷、情志失調(diào)等，主要的發(fā)病機制則為陰陽平衡失調(diào)，即存在陽動有余，陰靜不足，陰不制陽，陽失制約的失衡狀態(tài)，從而表現(xiàn)出興奮多動的臨床特征。治療多以滋陰潛陽、健脾疏肝、寧心安神為主[72]。

中成藥是指按照標(biāo)準(zhǔn)配方和制藥方法加工而成的中藥制品，成分與劑型相對固定，其應(yīng)用于兒童ADHD的治療已有數(shù)十年歷史。目前臨床上用于治療兒童ADHD的中成藥種類繁多，但對于中成藥的最優(yōu)選擇卻缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究選擇貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，針對治療兒童ADHD的不同中成藥進行療效差異分析。

本研究共納入50項研究4445例患者。直接的Meta分析結(jié)果表明，在主要結(jié)局指標(biāo)有效率的比較中，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥的療效均優(yōu)于單獨應(yīng)用化學(xué)藥治療，而小兒智力糖漿的有效率高于靜靈口服液。在ASQ評分的比較中，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥的療效優(yōu)于單獨使用化學(xué)藥。關(guān)于Conners癥狀問卷評分，在多動指數(shù)評分、多動沖動評分、品行問題評分、學(xué)習(xí)問題評分、身心障礙評分、焦慮評分6個角度的評價中，小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥的療效均顯著優(yōu)于單獨使用化學(xué)藥，其他干預(yù)措施的療效之間無統(tǒng)計學(xué)差異。關(guān)于中成藥治療兒童ADHD的安全性，本研究發(fā)現(xiàn)，常見的6種中成藥的使用未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，提示中成藥在兒童ADHD的治療中具有較好的安全性。上述結(jié)果表明在兒童ADHD的治療過程中，與化學(xué)藥的單獨應(yīng)用相比，中成藥可以顯著提高治療有效率，明顯改善兒童ADHD的癥狀，顯示出了在本病治療中的優(yōu)勢。

表7 Conners癥狀問卷評分的Meta分析

Table 7 Meta-analysis of Conners symptom questionnaire score

干預(yù)措施研究數(shù)量異質(zhì)性檢驗OR (95%CI) 多動指數(shù)評分 靜靈口服液vs化學(xué)藥1// 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.206, I2＝37.5%?0.327 (?0.442, ?0.211) 小兒智力糖漿vs化學(xué)藥2P＝0.576, I2＝0?0.032 (?0.137, 0.073) 小兒黃龍顆粒vs靜靈口服液1// 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥3P＝0.000, I2＝97.2%?0.407 (?0.821, 0.007) 多動寧膠囊vs化學(xué)藥1// 多動沖動評分 靜靈口服液vs化學(xué)藥2P＝0.032, I2＝78.2%?0.271 (?0.607, 0.065) 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.199, I2＝39.4%?0.393 (?0.530, ?0.256) 小兒智力糖漿vs化學(xué)藥2P＝0.000, I2＝97.8%?0.566 (?1.497, 0.365) 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 多動寧膠囊＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 品行問題評分 靜靈口服液vs化學(xué)藥2P＝0.012, I2＝84.2%?0.282 (?0.621, 0.057) 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.189, I2＝42.1%?0.359 (?0.469, ?0.249) 小兒智力糖漿vs化學(xué)藥2P＝0.741, I2＝0?0.036 (?0.125, 0.053) 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 多動寧膠囊＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 學(xué)習(xí)問題評分 靜靈口服液vs化學(xué)藥2P＝0.016, I2＝82.8%?0.332 (?0.671, 0.007) 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.925, I2＝0?0.316 (?0.418, ?0.214) 小兒智力糖漿vs化學(xué)藥2P＝0.835, I2＝0?0.086 (?0.227, 0.055) 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 多動寧膠囊＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 身心障礙評分 靜靈口服液vs化學(xué)藥2P＝0.003, I2＝88.3%?0.258 (?0.677, 0.162) 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.875, I2＝0?0.186 (?0.247, ?0.125) 小兒智力糖漿vs化學(xué)藥1// 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 多動寧膠囊＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 焦慮評分 靜靈口服液vs化學(xué)藥1// 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.089, I2＝65.3%?0.350 (?0.536, ?0.164) 小兒智力糖漿vs化學(xué)藥1// 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 多動寧膠囊＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1//

圖8 Conners癥狀問卷評分的網(wǎng)狀Meta分析[MD (95% CI)]

表8 Conners癥狀問卷評分的概率排序

Table 8 Probability ranking of Conners symptom questionnaire score

干預(yù)措施多動指數(shù)評分多動沖動評分品行問題評分學(xué)習(xí)問題評分身心障礙評分焦慮評分 SUCRA值排名SUCRA值排名SUCRA值排名SUCRA值排名SUCRA值排名SUCRA值排名 靜靈口服液0.2870.4840.7520.7720.7810.423 化學(xué)藥0.3760.2360.2450.1360.2160.305 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥0.8410.3650.2160.2550.5440.276 小兒智力糖漿0.4340.7410.3440.3340.3250.374 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥0.7620.6120.7810.6530.6020.812 多動寧膠囊＋化學(xué)藥//0.5630.6930.8610.5530.831 小兒黃龍顆粒0.463////////// 多動寧膠囊0.395//////////

圖9 不良反應(yīng)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)和比較-校正漏斗圖

貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果則為比較6種中成藥之間療效的差異提供了高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。有效率的比較結(jié)果顯示，與單獨的化學(xué)藥治療相比，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥治療均具有明顯優(yōu)勢。除與單獨的化學(xué)藥治療干預(yù)措施相比之外，不同干預(yù)措施之間的間接比較顯示，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于小兒智力糖漿；小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于地牡寧神口服液；九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于多動寧膠囊、地牡寧神口服液；多動寧膠囊聯(lián)合化學(xué)藥、地牡寧神口服液聯(lián)合化學(xué)藥、靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥、小兒黃龍顆粒、小兒黃龍顆粒聯(lián)合化學(xué)藥、小兒智力糖漿、小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥、九味鎮(zhèn)心顆粒聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于靜靈口服液。關(guān)于ASQ評分的比較結(jié)果顯示，靜靈口服液聯(lián)合化學(xué)藥優(yōu)于單獨應(yīng)用化學(xué)藥，其他各項干預(yù)措施間則無統(tǒng)計學(xué)差異。關(guān)于Conners癥狀問卷評分的比較結(jié)果顯示，在學(xué)習(xí)問題評分中，小兒智力糖漿聯(lián)合化學(xué)藥的療效優(yōu)于單獨使用化學(xué)藥，而除此之外其他干預(yù)措施間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果提示，在具體的兒科臨床實踐中，可根據(jù)ADHD患兒具體癥狀的輕重程度進行有區(qū)別的用藥選擇。即在針對某一具體ADHD癥狀的藥物治療過程中，可以參考本研究的結(jié)果進行差異化的選擇性用藥，為ADHD患兒提供較為恰當(dāng)?shù)挠嗅槍π缘闹委熯x擇。本研究結(jié)果為臨床實踐中該病存在的癥狀差異化的用藥選擇，提供了高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

表9 不良反應(yīng)發(fā)生情況

Table 9 Adverse reactions

納入文獻治療組對照組 王雨萍等[15]無10例惡心，食欲減退，2例頭暈，1例失眠 趙懷安等[54]10例失眠，17例靜坐不能，33例口干，3例視力模糊，9例便秘，18例出汗，8例惡心，32例體重減輕，11例食欲減退C1：32例失眠，18例靜坐不能，34例口干，4例視力模糊，29例便秘，20例出汗，28例惡心，35例體重減輕，40例食欲減退；C2：9例失眠，16例靜坐不能，5例口干，2例視力模糊，8例便秘，6例出汗，7例惡心，6例體重減輕，9例食欲減退 岳維真等[16]5例失眠，20例口干，5例便秘，6例食欲減退18例失眠，21例口干，17例便秘，24例食欲減退 黃毅[55]8例食欲下降，4例失眠6例食欲下降，4例失眠，2例心動過速 魏小維[32]無7例食欲減退，1例失眠 張柳萍[33]8例食欲減退，2例口干惡心32例食欲減退，18例失眠頭痛頭暈 黃斌等[56]2例食欲減退、口干、出汗7例食欲減退或厭食，4例失眠、口干、惡心、便秘 向二英[37]1例惡心9例食欲減退，2例失眠，2例腹痛，1例頭痛 賴維陽[35]1例食欲減退，3例口干惡心4例食欲減退，3例失眠頭痛頭暈 劉德純等[62]1例腹瀉，1例心悸，1例其他1例頭暈，2例其他 譚書江[38]3例失眠14例食欲減退，12例失眠 劉小凡等[47]1例嘔吐，1例輕度腹瀉2例惡心，1例嘔吐 朱小冰[40]2例食欲不振，1例頭暈3例食欲不振，2例頭暈，1例入睡困難 胡麗萍[64]1例腹瀉1例頭暈，1例腹瀉，1例心悸 屈小艷[19]無12例惡心食欲減退，2例頭暈，3例失眠 吳復(fù)棟[48]1例頭暈，2例腹瀉，1例頭暈，1例腹瀉 黃榮彬[20]2例惡心2例失眠，2例惡心，2例食欲減退，1例頭暈 肖貞等[23]5例無具體描述17例無具體描述 向魏坪等[41]2例無力，2例高血壓，2例消化不良，3例情緒不穩(wěn)定，2例抽動，2例惡心和/或嘔吐，1例體質(zhì)量下降，2例頭暈C1：3例無力，2例高血壓，2例消化不良，2例情緒不穩(wěn)定，1例抽動，2例惡心和/或嘔吐，2例體質(zhì)量下降，2例頭暈；C2：1例無力，1例情緒不穩(wěn)定，1例惡心和/或嘔吐，1例頭暈 胡繪平等[59]3例惡心食欲減退7例惡心食欲減退 陳紅雁[60]1例嗜睡，1例口腔潰瘍，2例嗜睡，1例口腔潰瘍，2例疲倦 劉曉華[25]2例惡心嘔吐，1例嗜睡，1例無力4例惡心嘔吐，2例嗜睡，4例無力，2例皮疹 魯玉霞等[42]3例食欲減退，2例惡心嘔吐，2例情緒不穩(wěn)定，2例頭痛失眠1例食欲減退，2例惡心嘔吐，1例情緒不穩(wěn)定，1例頭痛失眠 劉自強[43]1例食欲減退1例失眠，2例食欲減退，1例頭痛，1例嗜睡 陳紅雁[44]1例消化不良，1例頭暈，1例抽動，1例情緒波動大2例消化不良，1例頭暈，3例抽動，2例情緒波動大 武金霞等[49]無無 楊圣海等[24]無1例頭痛、腹痛、惡心嘔吐、食欲下降 常衛(wèi)利等[45]2例食欲不振，1例惡心5例食欲不振，3例興奮過度，2例腹痛 周亞麗[46]1例惡心嘔吐，1例失眠2例惡心嘔吐，2例失眠，1例食欲減退 張蓓等[28]2例皮疹，2例惡心嘔吐，2例嗜睡，1例無力，1例抽動，1例情緒不穩(wěn)定C1：2例皮疹，1例惡心嘔吐，1例嗜睡，1例抽動，1例情緒不穩(wěn)定；C2：2例惡心嘔吐、1例嗜睡、1例無力、1例抽動 莊昭明等[27]1例睡眠障礙，1例機體無力2例惡心，1例食欲不振，4例睡眠障礙，4例機體無力 蘇潔等[51]1例頭暈，1例惡心嘔吐2例頭暈，2例腹瀉，1例惡心嘔吐 李宗磊等[61]2例嗜睡6例飲食差，3例惡心嘔吐，1例嗜睡，3例頭暈，2例失眠，1例腹痛，2例興奮

表10 不良反應(yīng)的Meta分析

Table 10 Meta-analysis of adverse reactions

干預(yù)措施研究數(shù)量異質(zhì)性檢驗OR (95% CI) 靜靈口服液＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥6P＝0.071，I2＝50.8%0.319 (0.134, 0.756) 靜靈口服液vs化學(xué)藥3P＝0.013，I2＝77.1%0.091 (0.006, 1.462) 靜靈口服液＋化學(xué)藥vs靜靈口服液1// 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥7P＝0.189，I2＝31.3%0.618 (0.387, 0.987) 小兒智力糖漿vs化學(xué)藥6P＝0.335，I2＝12.6%0.104 (0.063, 0.172) 小兒智力糖漿＋化學(xué)藥vs小兒智力糖漿1// 小兒黃龍顆粒vs靜靈口服液1// 小兒黃龍顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥3P＝0.264，I2＝19.9%0.696 (0.212, 2.286) 多動寧膠囊＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 多動寧膠囊vs化學(xué)藥1// 地牡寧神口服液＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥1// 地牡寧神口服液vs化學(xué)藥2P＝0.203，I2＝38.2%0.134 (0.045, 0.405) 九味鎮(zhèn)心顆粒＋化學(xué)藥vs化學(xué)藥2P＝0.329，I2＝00.533 (0.144, 1.977)

本研究主要的局限性：①納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低，部分研究沒有描述具體的隨機分配方法；沒有研究描述分配隱藏的實施情況；僅有2項研究報道了盲法的實施過程；②不同干預(yù)措施納入研究數(shù)量存在差異，如涉及小兒智力糖漿的研究為17項，而涉及九味鎮(zhèn)心顆粒的研究僅3項，數(shù)量的差異可能對本研究結(jié)果的可信性產(chǎn)生影響；③不同研究中使用的評價標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異，也是影響本研究結(jié)果可靠性的因素。鑒于本研究存在一定的局限性，對于本研究結(jié)果的解讀需要更加謹(jǐn)慎。

中成藥在治療兒童ADHD過程中已得到普遍使用，但目前相關(guān)的多中心、大樣本、高質(zhì)量隨機對照試驗卻鮮有報道，未來應(yīng)進一步應(yīng)加強該領(lǐng)域的臨床試驗質(zhì)量控制，開展更多高質(zhì)量的臨床試驗研究，以彌補本研究中存在的不足并驗證本研究結(jié)論。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Bayesian network Meta-analysis of Chinese patent medicines in treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children

LIU Li1, ZHOU Liang-an2, SUN Ya-lei3

1. Department of Traditional Chinese Medicine, Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital, Jiaxing 314001, China 2. Intensive Care Unit, Pinghu Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jiaxing 314200, China 3. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210000, China

The Bayesian network Meta-analysis method was used to compare the efficacy differences between Chinese patent medicines in the treatment of children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).Randomized controlled trials on the treatment of children with ADHD with Chinese patent medicines were searched from PubMed, EMbase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure Database (CNKI), China Biology Medicine Database (CBM), Wanfang Database (Wanfang), and VIP Database (VIP) with the database establishment to July 1, 2021. The quality of the included literature was evaluated according to the strategy in the Cochrane systematic review manual, and the efficacy differences of different Chinese patent medicines was compared using Bayesian network Meta-analysis.Finally, a total of 50 literatures were included, involving six kinds of Chinese patent medicines [Jingling Oral Liquid (靜靈口服液), Xiaoer Zhili Syrup (小兒智力糖漿), Xiaoer Huanglong Granules (小兒黃龍顆粒), Duodongning Capsules (多動寧膠囊), Dimu Ningshen Oral Liquid (地牡寧神口服液), and Jiuwei Zhenxin Granules (九味鎮(zhèn)心顆粒)], involving 4445 patients. The results of the network Meta-analysis showed that in terms of effective rate, Jingling Oral Liquid combined with western medicine, Jiuwei Zhenxin Granules combined with western medicine, Xiaoer Huanglong Granules, Xiaoer Huanglong Granules combined with western medicine, Xiaoer Zhili Syrup, and Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicine were better than western medicine alone. The top three in terms of probability were Jiuwei Zhenxin Granules combined with western medicines, Xiaoer Huanglong Granules combined with western medicines, and Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicines. In terms of Conners abbreviated symptom questionnaire (ASQ) score, Jingling Oral Liquid combined with western medicine was better than western medicine alone. The top three in terms of probability were Dimu Ningshen Oral Liquid combined with western medicine, Jingling Oral Liquid combined with western medicine, and Jiuwei ZhenxinGranules combined with western medicine. In terms of Conners symptom questionnaire score, the probability of each index ranked top three: hyperactivity index score was Xiaoer Huanglong Granules combined with western medicines, Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicines, and Xiaoer Huanglong Granules; The hyperactivity impulse score was Xiaoer Zhili Syrup, Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicines, and Duodongning Capsules combined with western medicines; The conduct problem score was Xiaoer Zhili Syrups combined with western medicines, Jingling Oral Liquid, and Duodongning Capsules combined with western medicines; The learning problem score was Duodongning Capsules combined with western medicines, Jingling Oral Liquid, and Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicine; The physical and mental disability score, Jingling Oral Liquid, Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicine, Duodongning Capsules combined with western medicine; The anxiety score was Duodongning Capsules combined with western medicine, Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicines, and Jingling Oral Liquid. In terms of safety, the six Chinese patent medicines had good safety, and did not increase the incidence of adverse reactions.Chinese patent medicine is effective in the treatment of children with ADHD. In terms of effective rate, Jiuwei Zhenxin Granules combined with western medicine, Xiaoer Huanglong Granules combined with western medicine, and Xiaoer Zhili Syrup combined with western medicine have better curative effects. Due to the low methodological quality of the included research, this result should be interpreted with caution, and the conclusion needs to be verified by more high-quality studies in the future.

Chinese patent medicine; children with attention deficit hyperactivity disorder; Bayesian network Meta-analysis; Jingling Oral Liquid; Xiaoer Zhili Syrup; Xiaoer Huanglong Granules; Duodongning Capsules; Dimu Ningshen Oral Liquid; Jiuwei Zhenxin Granules

R285.64

A

0253 - 2670(2022)14 - 4447 - 18

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.024

2022-01-20

劉 麗（1977—），女，副主任中醫(yī)師，碩士研究生，從事小兒脾胃、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床工作。E-mail: liuxiuli2004@126.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]