組分中藥穩定性研究進展

王俊芳，任曉亮，王 萌

組分中藥穩定性研究進展

王俊芳1，任曉亮1，王 萌2*

1. 天津中醫藥大學中藥學院，天津 301617 2. 天津中醫藥大學 組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

組分中藥是以中醫藥理論為指導，遵循方劑配伍理論與原則，吸收現代藥物研制方法和技術，由有效組分配伍而成的現代中藥，是創新中藥研究的一種途徑。作為中藥現代化的重要成果，組分中藥較傳統中藥來說具有更清楚的物質基礎和作用機制，有效性也得到了廣泛的研究與認可。且組分中藥更符合現代藥物安全、有效、穩定、可控的特征。組分中藥的穩定性因其化學構成的特殊性而具有不同的特點及研究方法。對組分中藥的來源、穩定性影響因素、研究現狀及其提高穩定性的方法等進行綜述，旨在從穩定性角度為組分中藥的研發提供科學依據。

組分中藥；組分配伍；穩定性；配伍；影響因素

組分中藥是以中醫藥理論為指導，遵循方劑配伍理論與原則，吸收現代藥物研制方法和技術，由有效組分配伍而成的現代中藥[1]。在2012年第418次香山科學會議“組分中藥研討會”上，張伯禮等[2-3]與會專家提出組分中藥是在傳承基礎上的創新，具有“兩個相對清楚”的特點，即藥效物質和作用機制相對清楚，并具有安全、有效、穩定、可控的藥物特征。會議明確，組分中藥研制是中藥現代化的一個重要方向，是中藥走向國際醫藥主流市場的重要途徑，對中藥產業發展、國際化及產學研結合具有重要意義。

穩定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產工藝的系統研究和理解，通過設計實驗獲得原料藥或制劑的質量特性在各種環境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規律，并據此為藥品生產、包裝、運輸、儲藏條件的確定以及有效期的建立提供科學依據[4]；同時，也為質量標準、質控項目的設定以及限度的制定提供支持性信息[5]。作為藥品質量控制研究的重要組成部分，穩定性研究直接影響制劑的質量、用藥有效性和安全性，在藥品的研發和注冊中占有重要的地位[6]。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、人用藥品注冊技術要求國際協調會（International Council for Harmonization，ICH）和我國藥品監督管理局等國際、國內藥事管理機構對天然藥物、中藥的穩定性研究做了較為全面的規定[7]，而對于組分中藥的穩定性研究并無具體要求。組分中藥作為中藥現代化的積極探索，因其化學組成、成分含量和比例均存在一定差異，目前對于組分中藥的穩定性研究尚屬于探索階段。根據組分中藥不同組方特點和化學組成，其穩定性研究主要包括建立和完善適宜組分中藥穩定性研究的方法，探尋不同影響因素下組分中藥穩定性變化規律，探索配伍組分之間含量比例及其對于穩定性的影響等內容。針對性強的穩定性研究可有效保證組分中藥的質量安全和臨床藥效，從而進一步促進中藥現代化發展和產業化進程。因此，本文從組分中藥的來源、穩定性影響因素、研究現狀及其提高穩定性的方法等方面對近10年組分中藥穩定性的研究進展進行綜述，以期為組分中藥穩定性研究方法學的歸納及其系統開展提供技術支持。

1 組分中藥的來源

組分中藥因藥物處方基原的不同而分為多個類型，包括來源于中藥單體成分或化學成分群和配伍組分等。目前，不同類型組分中藥逐步投入臨床[8]，這對其穩定性提出了進一步要求。總結和歸納組分中藥臨床應用現狀有助于根據具體應用環境，開展更具針對性的穩定性評價研究。

1.1 中藥單體成分或化學成分群

中藥單體是指從單一飲片中提取、分離、純化篩選出來的具有一定生物活性的單一化合物[9]。小檗堿已被研制成丸劑、微球劑、微囊劑、軟膏劑、納米劑等劑型，并在臨床上用于腸道感染、高血壓、糖尿病等的治療[10-11]。青蒿素具有治療瘧疾、抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性[12]。為提高藥物生物利用度，多種新型制劑技術用于青蒿素的有效傳遞。青蒿素納米制劑、固體分散體、包合物、微乳等在實驗階段藥效顯著，臨床試驗還需進一步研究[13-14]。川芎嗪具有擴張血管、抑制血小板聚集、改善腦缺血等多種作用，常以注射液的形式應用于臨床，用于缺血性腦血管病的治療并取得較好療效[15]。

除單一化學成分外，組分中藥中存在著一組來源于單味中藥、化學成分組成清楚、含量比例明確、化學結構相似且能基本與原中藥發揮同等藥效的化學成分群，其中各化學成分交互作用于機體，整體協調發揮藥效。三七總皂苷主要包含三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re等皂苷類成分，廣泛以注射劑、片劑、膠囊劑等劑型應用于臨床，用于心腦血管系統、呼吸系統、消化系統疾病的治療[16]。丹參總酚酸主要含原兒茶酸、原兒茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C等，具有抗氧化、抗血栓、保護臟器和抗腫瘤等作用，臨床用于治療心腦血管疾病，主要劑型為起效迅速、生物利用度高的注射劑，并取得較好療效。丹參總酚酸復合磷脂脂質體、生物黏附漂浮微丸等新劑型也受到了越來越多的關注[17-18]。絞股藍總苷包含絞股藍皂苷A、人參皂苷Rd、人參皂苷F2等[19]，主要用于高脂血癥的治療，現有許多絞股藍總苷制劑如片劑、膠囊劑、分散片等在臨床應用中成效顯著[20]。

1.2 配伍組分

組分配伍是以中醫學理論為基礎，以復雜性科學思想為指導，以臨床有效的名優中藥二次開發為切入點，遵循傳統方劑的配伍理論與原則，在基本搞清方劑藥效物質和作用機制的基礎上，以組效關系為基礎，優化設計，針對臨床適應病證，篩選有效的中藥處方[21]。組分配伍從傳統方劑配伍中汲取豐富的資源，合理有序地對單味或多味中藥中有效組分進行配伍。

1.2.1 源于單味中藥的組分配伍 單味藥中不同化學組分通常以一類相似結構骨架的成分群集合作為用藥單位，其中不同組分作用于機體的靶點不盡相同，且少數單味藥物中多種化學成分存在較為明確的劑量關系。對劑量關系的調整，可影響其治療效果的發揮。研究表明丹參中丹酚酸A、丹酚酸B以1∶1配伍時對腎纖維化過程中結締組織生長因子及分離缺陷基因3的干預作用最強[22]。丹酚酸B、丹酚酸C按1∶1配伍可抑制腎組織炎癥細胞趨化因子配體2/3蛋白的表達，改善腎間質纖維化大鼠的腎功能及腎臟病理，并對腎臟起到保護作用[23]。胡蘆巴中多糖組分、總皂苷、總黃酮以3∶6∶1配伍能使大鼠空腹血糖、大鼠尿液中尿蛋白及血清三酰甘油、總膽固醇和晚期糖基化終末產物水平明顯降低，保護大鼠的胰腺與腎臟組織[24]。

1.2.2 源于經典藥對的組分配伍 藥對是經過臨床長期實踐得出的具有明確療效的藥物配伍[25]，現有藥對配伍研究主要體現在藥材-有效部位-有效成分配伍3個層次，其中，有效部位、有效成分配伍更為符合化學成分相對清楚且作用明確的“精準藥對”配伍概念[26-27]。從經典藥對中篩選有效組分并進行配伍機制研究已經成為揭示藥對配伍機制科學內涵的重要手段。丹參-三七為臨床常用祛瘀止血藥對，二者配伍后廣泛應用于心腦血管疾病的治療。丹參多酚酸與三七總皂苷以0.21∶1配伍時通過調節磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B信號通路抑制神經元凋亡，減輕大鼠腦缺血/再灌注損傷，且配伍應用效果明顯優于二者單獨應用[28]。丹參-人參藥對中，丹參總酚酸、人參總皂苷、人參多糖以2∶2∶1配伍時能夠抑制肝癌細胞增殖和誘導細胞凋亡[29]。經典藥對三棱-莪術具有破血逐瘀消癥、行氣消積止痛的作用，用于治療血滯經閉腹痛、癥瘕積聚、痞塊，三棱總黃酮與莪術揮發油以2∶1、1∶1、1∶2配伍時，均對實驗性大鼠子宮肌瘤有明顯的防治作用[30]。

1.2.3 源于經典復方的組分配伍 中藥復方是中藥臨床中最主要的用藥形式，也是中藥現代研究的重要對象。在臨床療效的指導下，借助適當化學分離技術和藥理研究方法，從中藥復方中提取分離制備有效組分，從而“由繁化簡”，可在合理簡化化學成分的同時保持中藥復方協同起效的作用特點，以此把握療效明確的復方組分之間的配伍關系，成為中藥復雜作用機制科學內涵研究的突破點、關鍵點[31]。通脈復方由黃芪、三七組成，通過提取復方中總多糖和復方總皂苷并加以配伍驗證量效關系。當總多糖和總皂苷以4∶1配伍時對腎小球系膜細胞的增殖抑制作用最強[32]。治療變應性鼻炎的經驗方別敏由黃芩、淫羊藿、黃芪、五味子、黃精等11味中藥組成，其抑制脾淋巴細胞增殖最明顯的配伍為黃芩苷-淫羊藿苷-黃芪甲苷（1∶2.14∶2.65）[33]。四物湯中川芎嗪、芍藥苷、阿魏酸、多糖的配伍比為2.275∶4.285∶5.298∶1.472時，對骨髓基質細胞增殖的影響最大，促進造血功能最強[34]。

2 組分中藥穩定性的影響因素

穩定性的影響因素是對藥物制劑及其原料進行系統穩定性研究的具體歸因過程，明確不同類型的影響因素可為組分中藥及其制劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據[35]。世界衛生組織穩定性指導原則、ICH和國家食品藥品監督管理局原料藥物和天然藥物穩定性指導原則中藥物的穩定性影響因素主要包括物理因素（溫度、濕度和光照等）以及化學因素（pH值、離子強度、溶媒等）[7]。組分中藥因其化學組成及成分含量、比例的特殊性，除經典天然藥物穩定性研究中包含的物理、化學因素、制劑因素外，其穩定性的影響因素還應考慮不同組分間的配伍關系。

組分中藥包含的化學成分種類多樣，如醌類、黃酮類、萜類及揮發油類、生物堿類、有機酸類等，不同類型化合物結構中不同官能團受環境因素影響發生降解的程度不同，從而導致組分中藥穩定性的差異。酯類化合物易在高溫、酸堿性條件下發生酯鍵的斷裂[36-37]；含有多個不飽和共軛雙鍵的化合物易被氧化成飽和烴[38-39]；化合物結構中含有酚羥基的則易被氧化[40]；含內酯環[41]或橋環[42]的則易發生開環降解；黃酮醇類化合物的羥基在中性條件下易解離、堿性條件下易發生氧化和開環反應[43]；苷類物質因苷鍵具有縮醛或縮酮結構而不穩定[44]等。化合物發生氧化、還原、加成、絡合、中和等各類型化學反應，均會導致組分中藥穩定性的改變。

同天然藥物類似，組分中藥在生產、貯存和使用過程中易受到各種環境因素如pH值、溶媒、光照、溫度、濕度和金屬離子等條件的影響發生物理或化學反應，導致藥物整體質量發生改變。（1）環境中酸堿度是最為直觀的藥物穩定性化學影響因素，不同濃度的H+和OH?可對水解等不同類型化學反應起到催化作用，造成藥物降解。（2）藥物的溶媒具有不同的極性和介電常數，在一定程度上促使藥物發生催化降解反應[45]。溶媒的極性較強時，往往具有較大的水溶性，藥物水解反應的速度會因此加快；相反，溶媒極性較低時通常會較大程度地緩解藥物水解。（3）光照作為一種輻射能可加速藥物中的化學成分降解或促使其轉化為其他物質。不同光源可能激發不同種類化學反應，具有光不穩定性的化合物尤其易于發生順反異構化，影響組分中藥的穩定性。（4）溫度同樣會影響化學成分的結構。根據范托夫定律，化合物的反應速度會隨著溫度的變化而變化[46]，因此溫度往往可以催化降解反應。（5）金屬離子對藥物的自氧化反應有顯著的催化作用，在生產環境中水源及器皿中金屬離子是影響組分中藥穩定性的重要因素之一[47]。（6）對于固體藥物，環境濕度對其穩定性有強烈影響。當組分中藥中含有糖類、樹脂類等親水性物質時，易吸收水分而導致中藥提取物具有一定的吸濕性。當固體藥物吸收水分后會在其表面形成水化膜，從而發生分解反應，使得固體藥物的穩定性下降。故環境含水量、藥物固體厚度、比表面積對藥物吸濕降解均存在重要影響。

此外，配伍組分之間的相互作用是組分中藥特有的穩定性影響因素。具有配伍關系的組分中藥形成獨有的化學體系，體系中各化學成分及其配伍劑量、比例均會對組分中藥的整體穩定性產生影響，從而產生不同類型或不同程度的物理、化學反應，導致組分中藥的穩定性改變。

3 組分中藥穩定性的研究現狀

目前，對于不同類型組分中藥穩定性研究的報道還相對匱乏，這對組分中藥產品的開發帶來一定的挑戰。從現有的報道來看，來源于中藥單體及化學成分群的組分中藥，因其化學成分結構、劑量相對明確，其穩定性研究接近于化學藥物研究標準。多數這類組分中藥由于其化學結構本身的不穩定性，在強烈環境的刺激下，易發生降解。而越來越多的報道證明來源于配伍組分的組分中藥在保證臨床療效的基礎上，進一步促進了制劑傳遞能力、進而提高活性成分的生物利用度等，同時也可保持主要活性指標成分的穩定性。這也從藥物穩定性研究角度證明了方劑配伍理論的科學性和合理性。

3.1 中藥單體成分及化學成分群的穩定性

不同類型中藥單體成分及化學成分群的穩定性大多受pH值、溫度、光照的影響，有些化合物因其特殊結構，還會受酶、氧化還原劑、金屬離子、溶媒、濕度、空氣等因素的影響，不同類型中藥單體成分及化學成分群穩定性的影響因素見表1。

表1 不同類型中藥單體成分及化學成分群穩定性的影響因素

Table 1 Stability factors of different types of monomer composition and chemical composition group of traditional Chinese medicine

類型官能團代表性成分穩定性影響因素文獻 糖類糖苷鍵、還原性醛基、羥基、醚氧基遠志多糖、絞股藍多糖、赤芝多糖、西洋參多糖pH值、溫度、氧化還原劑、金屬離子7 苷類糖苷鍵槲皮素雙糖苷、木蝴蝶苷B、西紅花苷、苦杏仁苷、桃葉珊瑚苷pH值、溫度、溶媒、金屬離子、酶48-52 萜類異戊二烯甘松新酮、銀杏內酯、白果內酯pH值、溫度、光照53-54 揮發油類內酯鍵α-柏木烯、α-姜黃酮、芳姜黃烯、桂皮醛pH值、溫度、氧化劑、光照、濕度、金屬離子55-58 環烯醚萜類烯醚鍵、酯鍵京尼平、梔子苷、龍膽苦苷、獐牙菜苦苷、哈巴俄苷pH值、溫度、光照、酶、濕度、金屬離子56 醌類醌式結構大黃酸、大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚pH值、溫度、光照59-60 黃酮類醇羥基、吡喃環生姜總黃酮、葛根皮總黃酮、黃芩素pH值、溫度、光照、溶媒61-63 生物堿氮原子鉤藤堿、黃連總生物堿、延胡索總生物堿pH值、溫度、超聲、光照64-66 苯丙素類內酯鍵、酚羥基白花前胡甲素、白花前胡乙素、歐前胡素、異歐前胡素、氧化前胡素、白當歸素、厚樸酚、和厚樸酚pH值、溫度、光照、氧化還原劑、金屬離子67-69 皂苷類內酯鍵黃芪皂苷、人參皂苷pH值、溫度、光照、空氣、溶媒40,70

3.2 源于單味中藥的組分中藥配伍穩定性研究

與中藥單體成分及化學成分群的穩定性不同，源于單味中藥配伍的組分中藥穩定性除了受環境中多種物理、化學因素的影響外，還與配伍組分的結構有關。系統全面的藥物穩定性研究是該類藥物進一步生產、制備、研發的前提和基礎。黨曉芳等[71]將三七中人參皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1按4∶4∶1制成混合溶液后發現3種皂苷類混合成分對溫度較穩定，在12 h內隨著加熱時間延長，幾乎不發生轉化，保持穩定的比例與含量。馬錢子中活性成分士的寧、馬錢子堿為生物堿類成分，分別具有興奮中樞系統和麻痹感覺神經末梢的作用，王菲菲等[72]選擇甲醇和三氯甲烷為溶劑配制士的寧-馬錢子堿（7∶5）混合溶液，進行12個月的穩定性考察。實驗結果表明，士的寧-馬錢子堿在密閉條件及4 ℃下可穩定保存12個月。二氫楊梅素（3,5,7,3′,4′,5′-六羥基-2,3-雙氫黃酮醇）和楊梅素（3,5,7,3′,4′,5′-六羥基黃酮醇）廣泛存在于紅花、蓮子等天然植物中，二氫楊梅素具有抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、消炎、抑制肝細胞惡化等多種功效，楊梅素具有抗腫瘤、抗皮膚衰老、止痛、抗炎等活性。樊蘭蘭等[73]將二氫楊梅素和楊梅素以75%甲醇與甲醇為溶劑按1∶1配制二者混合溶液，考察2種混合溶液在加熱回流過程中的熱穩定性，結果發現隨著回流時間的延長，二氫楊梅素與楊梅素在混合液中的峰面積比逐漸降低，二氫楊梅素含量減少、楊梅素含量上升。可能由于二氫楊梅素結構中羰基的α-氫比較活潑，易于在加熱條件下脫氫形成具有更穩定共軛結構的楊梅素。

3.3 源于經典藥對的組分中藥配伍穩定性

與單味中藥制備的組分中藥穩定性研究相似，源于經典藥對的組分中藥穩定性受配伍組分的影響。在條件具備的前提下進行有關物質和降解產物的分析，歸納降解機制和規律以便于以經典藥對制備組分中藥時，可根據其穩定性變化特征建立適宜生產工藝和質量標準，加速組分中藥現代化、產業化進程。山茱萸能夠補益肝腎、收澀固脫，熟地具有補血滋陰、益精填髓的功效，二者配伍，養血補精、止血澀精功力增加，常見于六味地黃方等。二者配伍時，隨著熟地比例的增加，山茱萸中的莫諾苷和馬錢苷含量低于山茱萸單煎時的含量[74]。其原因可能由于熟地中的環烯醚萜苷類成分與山茱萸中環烯醚萜類成分莫諾苷和馬錢苷存在溶出競爭，引起莫諾苷和馬錢苷溶解度下降，從而影響二者的含量檢出[75]。除了影響現有化學成分含量變化外，部分藥物配伍后可見新的降解產物。人參-白術藥對配伍主治脾胃氣虛諸證，李孟璇等[76]通過高效液相色譜對人參、白術配伍前后的化學成分變化進行分析，發現二者按1∶1配伍合煎2 h后產生1個新的成分，質譜定性分析推斷該新化合物為人參皂苷Rg2的降解產物人參皂苷F4或人參皂苷Rg6。

3.4 源于經典復方的組分中藥配伍穩定性

中藥復方有效組分配伍制備的組分中藥基本可保持主要活性指標成分的穩定，特別是利用穩定性研究角度可以發現，部分組分在經典復方中配伍共同使用，相對于單一化學成分或成分群的易于降解的情況明顯得以改善。復方藥物整個體系穩定性提高可在制劑穩定性角度解釋中藥復方配伍的合理性。復方丹參方中丹參、三七以不同比例配伍時[77]，丹參水溶性成分（丹酚酸B、丹參素、原兒茶醛）以及丹參脂溶性成分（隱丹參酮、丹參酮A、丹參酮I）的穩定性隨三七比例的增大而增強。三七總皂苷對丹參中的有效成分具有明顯的促穩作用。蔣亞超[78]基于中藥組分配伍理論，在針對源于生脈方組分的現代制劑研究中，用生脈飲總皂苷與總木質素制備了組分中藥生脈分散片。通過室溫留樣考察法，經過3個月時間，所制備的生脈分散片中總皂苷、總木脂素及各主要有效單體成分（人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、麥冬皂苷D、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素）含量的常溫穩定性考察結果良好，從穩定性角度證明合理的復方裁化對復方質量無影響，為提高生脈制劑質量及進一步的新藥開發提供科學依據。王佳宇等[58]對銀翹散復方（連翹、金銀花、荊芥、薄荷、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、淡竹葉和甘草）揮發油進行了穩定性研究，結果表明復方揮發油在光照、常溫、強酸、強堿條件下吸光度變化較大，環境中的銅離子和鐵離子可能與復方揮發油中某些成分發生絡合反應，導致其紫外吸收光譜中形成新的吸收峰。劉紅波等[79]對秦七風濕方（秦艽、珠子參、山茱萸）中的秦艽總苷、珠子參總苷、山茱萸總苷組分進行了穩定性初步研究，3種總苷組分在高溫和強光照射實驗中含量較穩定。

4 提高組分中藥穩定性的方法

與穩定性影響因素相對應，提高組分中藥穩定性可從化學因素、物理因素與配伍關系3個方面入手進行分析。

4.1 化學結構改造

根據構效關系、降解動力學變化規律等對單一化合物或具有一類母核的化合物進行結構修飾，以追求更為高效、穩定的治療效果是天然藥物研發的常規手段。將化學結構不穩定的天然產物作為先導化合物，對其進行結構改造，是改善組分中藥不穩定性的有效途徑之一。花青素廣泛存在于山茱萸、芍藥、覆盆子、矢車菊、飛燕草等中藥中，具有抗氧化、抗炎和清除自由基等活性，尤其能有效降低腫瘤和心腦血管疾病的風險。基本結構為多羥基-2-苯基苯并吡喃型陽離子及其糖苷，易發生降解[80]。張蓓等[81]對花青素進行酰基化和甲基化改性，改性后的花青素對光、熱穩定性顯著提高。迷迭香主要活性成分鼠尾草酸對神經系統疾病、心血管疾病、肝腎損傷、視網膜病變、肥胖、衰老和腫瘤等均具有一定的預防和治療作用。因結構中含有不穩定的鄰二酚羥基，穩定性較差，在含水溶液中極易導致化合物降解變質。劉佳等[82]對其進行了結構修飾，將C-11、C-12位的羥基乙酰化，乙酰化的鼠尾草酸在無水乙醇和75%乙醇中7 d內含量基本保持不變，穩定性顯著提升。姜黃素因結構中含有不穩定的β-二酮基團而不穩定。以姜黃素為先導物，設計合成的一種去除β-二酮基團的姜黃素單羰基類似物［2,5-雙(2-溴苯基)環戊酮］在高溫、光照、不同pH緩沖溶液、不同生理介質條件下的降解速率均低于其先導物姜黃素，可能由于其中間連接鏈戊環產生位阻而使其穩定性增加[83]。

4.2 制藥生產工藝的優化提升

更為安全的藥物制劑輔料和包裝材料、更為適宜的制藥生產工藝是提高組分中藥穩定性的有效手段。與傳統中藥制劑生產工藝較為不同的是，“質量源于設計”的制藥生產工藝應充分貫穿于組分中藥產品的制造工藝流程中。如智能儲存環境控制、物聯網智能化監控系統等可實現對存儲環境信息的在線實時監測和對執行設備的遠程控制[84]，準確監控環境中的溫濕度變化，為藥物的生產提供實時可控的有利環境。“智能制造”“中藥工業4.0”等理念的提出，為組分中藥的標準化生產以及中藥現代化和工業化發展提供了更為有效的質量提升途徑。根據藥物穩定性研究中發現的各種影響因素，有針對性地設計中藥制劑處方及其體統生產工藝過程，可有的放矢地改善組分中藥制劑穩定性存在的問題。

對于易因光照發生氧化的藥物，盡量注意在生產和貯存過程中避免光線的照射，可采用有色遮光容器保存的方法。對比較容易水解或氧化的藥物來說，控制溫度是減緩降解反應最為簡單有效的手段。為了避免金屬離子與藥物發生催化反應，在選擇生產、制備、儲存容器時應盡可能地避免使用金屬容器或對金屬容器進行鈍化處理。除了以上常見的強烈環境刺激應予以規避外，更先進、適用的制造及儲存條件應該在組分中藥的設計和生產環節中廣泛應用。如采用微囊技術包埋可防止空氣、水分、光線等環境物理因素引起藥物穩定性變化。薄膜包衣是較為簡單有效地控制藥物吸濕及揮發問題的制劑工藝手段，能針對環境濕度問題極大提高制劑的整體穩定性。高分子、天然高分子聚合物作為包合材料，將化合物包合于空腔中，從而保護藥物分子免受外部環境中反應性分子的進攻，避免藥物分子發生水解、氧化、異構化、聚合及酶降解等[85]。青藤堿是從青風藤中提取的單體生物堿，具有良好的抗炎、鎮痛及免疫抑制等作用[86]，已開發為青風藤注射劑、正清風痛寧緩釋片、正清風痛寧注射液等，臨床用于治療關節炎[87]。青藤堿對光、熱不穩定，易分解，以青藤堿為主藥，乙基纖維素為囊材制成微囊后可隔絕空氣、水分和光線，使藥物穩定性明顯提高[88]。黃芩素為黃酮類化合物，因分子中含有多個酚羥基易被氧化而不穩定。李進霞等[89]制備黃芩素/γ-環糊精包合物，因γ-環糊精內腔為黃芩素分子提供了疏水環境，黃芩素分子在腔中的運動受到很大的限制，故穩定性大大增加。丹皮酚與β-環糊精包合后主客體分子間作用力增大，包合物的濕、熱穩定性明顯提高[90]。

4.3 合理利用配伍關系

利用組分中藥特有的配伍關系，在保證臨床藥效的前提下，有效裁化中藥復方來源的組分中藥，優化確定其化學成分組成和配伍比例，進而提高組分中藥穩定性，保障藥物整體質量。研究顯示，甘草酸銨與烏頭堿按不同比例配伍時，甘草酸銨能使烏頭堿含量降低，且隨著甘草酸銨比例增加，烏頭堿的含量下降越多，達到減小烏頭堿毒性的目的[91]。燈盞乙素為7-羥基結合葡萄糖醛酸基的黃酮苷，和胡椒堿有形成氫鍵的基礎，所以燈盞乙素與胡椒堿之間可能存在非共價鍵締合[92]，這可能是燈盞乙素與胡椒堿配伍后保持穩定性的重要原因。余丹妮等[93]發現，在40 ℃下，女貞子三萜與胡椒堿以1.5∶1和2∶1配伍時，2個復合物出現了部分晶型轉變，而配伍比為1∶1的復合物表現出良好的熱穩定性。此外，研究發現，多糖類成分對某些成分尤其是黃酮類成分有顯著的促穩作用。Sun等[94]發現麥冬多糖能提高2,3,5,4′-四羥基-二苯乙烯-2--β--葡萄糖苷的穩定性。Liu等[95]研究表明，黃芪中黃芪多糖與15種常用黃酮（異甘草素、葛根素、橙皮苷、山柰酚等）配伍后均可明顯延長其在水中降解半衰期，通過差示掃描量熱法表征發現黃芪多糖和各黃酮類成分之間形成穩定的復合物，從而提高黃酮類化合物的穩定。Cao等[96]在弱堿性（pH 9）條件下、90 ℃環境中研究了17種多糖（枸杞多糖、刺五加多糖、黨參多糖、甘草多糖、玉竹多糖等）對8種黃酮類化合物（黃芩素、槲皮素、木犀草素、蘆丁等）穩定性的影響，結果顯示多糖對不同的黃酮類化合物表現出不同程度的促穩作用。并初步推測多糖水溶液呈酸性，可以在一定程度上降低實驗條件的pH值，從而降低黃酮類化合物水解的發生，提高其穩定性。

5 結語

雖然較傳統中藥來說，組分中藥的化學成分已呈現相對清楚簡化的特征。然而，總體而言，大多數組分中藥仍為多個化合物組成的復雜化學體系。以組分中藥中指標成分的含量作為其穩定性的標準顯然有一定的局限性，忽略了中醫藥理論在組分中藥中的指導作用，不能體現中藥配伍過程中組分間、成分間的相互劑量關系及其對臨床藥效的影響，亦不能全面真實地反映組分中藥的整體質量。因此，組分中藥的穩定性研究應基于組分中藥來源、化學組成情況、臨床應用特點等予以區分，有針對性地建立單一成分/群、配伍組分中藥穩定性的研究方法。按化合物質量分數（濃度）、相對定量比例、化合物結構變化等多層次對組分中藥穩定性進行衡量。在此基礎上，建立并完善相應組分中藥的質量標準體系，促進組分中藥制劑向更為有效、安全、質量可控的現代藥物方向發展。

中藥及其產品的質量控制是整個中藥現代化的核心所在，也是制約中藥現代化、科學化和國際化發展的關鍵問題之一。組分中藥作為一種創新中藥模式，是中藥現代化發展的重要方向之一。目前，對于組分中藥穩定性的研究尚不全面，大部分學者注重組分中藥的藥理作用，但穩定性作為藥效物質保持安全、進而發揮藥效的基礎，值得深入研究。就目前的研究來看，較傳統中藥湯劑來說，組分中藥穩定性研究的技術手段和方法得到了進一步關注。結合組分中藥自身特有的藥效物質基礎性質，將各組分以及組分間各成分內在結構進行有效明晰、客觀量化量穩關系，并對組分中藥制劑實施從源頭藥材到制劑成品全過程質量的實時監控，從而動態化、過程化、精準化地控制組分中藥制劑質量的穩定性，可有效提升組分中藥穩定性研究及組分中藥產品開發水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on stability of component-based Chinese medicine

WANG Jun-fang1, REN Xiao-liang1, WANG Meng2

1. School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Component-based Chinese medicine (CCM), following the compatibility theory and principle of prescription, adopting modern drug R&D and technologies, made up of the compatibility of active components, is considered as an innovative research methodology for traditional Chinese medicine (TCM) modernization. As an important achievement in the modernization of TCM, compared with TCM, CCM has a clearer material basis and action mechanism than TCM, and its effectiveness has also been widely studied and recognized. And CCM is more consistent with the characteristics of modern medicine that are safe, effective, stable and controllable. The stability of CCM has different characteristics and research methods because of its special chemical composition. A review of the source, influencing factors of stability, status, and methods to enhance the stability of CCM is aimed to provide scientific basis for further development of CCM.

component-based Chinese medicine; component compatibility; stability; compatibility; influence factors

R283.21

A

0253 - 2670(2022)14 - 4545 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.032

2021-12-24

國家自然科學基金面上項目（82074280）；國家自然科學基金面上項目（81873191）

王俊芳（1997—），女，碩士研究生，研究方向為中藥生物藥劑學。E-mail: xiaoningmengwjf@163.com

王 萌，博士，研究員，研究方向為中藥生物藥劑學。E-mail: wangmeng@tjutcm.edu.cn

[責任編輯 崔艷麗]