基于“瘀去、新生、骨合”理論從細胞層面探討祛瘀、活血 及補腎中藥治療股骨頭壞死的作用機制

烏日莎娜，沈瑩姍，袁穎嘉，何曉銘，龐鳳祥，李子祺，何偉，魏秋實

(1.廣州中醫藥大學第三臨床醫學院，廣東 廣州 510006； 2.廣州中醫藥大學第三附屬醫院，廣東 廣州 510240； 3.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510499； 4.廣東省中醫骨傷研究院，廣東 廣州 510240)

股骨頭壞死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)發生率較高[1-2]，好發于中青年，是由各種因素引起的股骨頭血供受損或中斷，導致骨細胞及骨髓成分壞死，累及股骨頭前側或(和)外側，最終造成股骨頭塌陷、髖關節功能喪失的疾病[3-5]。我們從病理改變與骨修復過程的角度出發，提出了ONFH骨修復過程中“細胞功能決定病理改變與骨修復狀態”的理念。該理念將調控破骨細胞、成血管細胞及成骨細胞活性與中醫學中有關骨修復的“瘀去、新生、骨合”理論相對應[6-9]。“瘀去、新生、骨合”理論同時也是中醫治療ONFH的理論依據和指導思想，祛瘀、活血及補腎中藥為基于這一理論治療ONFH的常用中藥。ONFH屬中醫學“骨蝕”“骨痿”“骨痹”等范疇，中醫藥在ONFH的早期治療中已體現出明確的臨床效果[10-11]。由于缺乏系統的基礎研究，目前中醫藥治療ONFH缺乏確切的用藥依據，限制了中醫藥在ONFH領域的應用。為此，本文基于“瘀去、新生、骨合”理論，從細胞層面探討了祛瘀、活血及補腎中藥治療ONFH的作用機制，現總結報告如下。

1 “瘀去、新生、骨合”理論概述

ONFH的具體發病機制尚不明確。目前，骨組織缺血為ONFH病理機制的觀點逐漸被接受。有研究發現，隨著骨髓內壓升高，骨內循環量減少，引起組織缺氧，缺氧繼發骨髓組織腫脹，腫脹使髓內壓進一步升高，如此惡性循環，終致骨缺血性壞死[12]。而骨內高壓的病理本質是骨內微循環瘀滯，血流受阻，局部血供障礙，即血行不暢而瘀，這類同于中醫學的血瘀[13]。總而言之，無論哪種類型的ONFH，血脈瘀滯必然存在，或為外力所傷，骨斷筋傷，氣滯血瘀，脈絡瘀阻；或因藥邪入營血，久服傷肝腎，因虛致瘀；或因長期酗酒，痰濕互結，蘊阻于內，致氣滯血瘀。據此，我們提出了“死骨亦為瘀”的ONFH中醫病機，即死骨瘀滯，氣血不得調暢，新生難以實現。

“瘀去、新生、骨合”理論中，“瘀去”意為祛除瘀滯，旨在“疏其氣血，令其調達”；“新生”指生血脈、生新骨，旨在“復其真氣，化舊生新”；“骨合”指骨壁修復，旨在“修復負重區，穩定股骨頭”。瘀不去，新血無以化生，新骨無以生長，這是“瘀去、新生、骨合”理論的核心，同時也是中醫治療ONFH的理論依據和指導思想。

2 祛瘀、活血及補腎中藥治療ONFH的作用機制

2.1 祛瘀藥股骨頭發生壞死后，盡管死骨仍具有一定的承重能力，但血脈瘀滯會影響骨修復的啟動。所以早期治療中應當促進死骨吸收，為新血管生成和新骨生長提供空間條件。對應的中醫藥治療，應主要采用祛瘀藥去除瘀滯，促進死骨吸收。祛瘀藥在這一時期發揮的作用類似于破骨細胞發揮的積極作用。

成骨細胞與破骨細胞在骨重建過程中是相互作用、動態平衡的。在激素、酒精或創傷等因素作用下，這種平衡被打破，具體表現在成骨細胞的退變與破骨細胞的活化失調，最終造成ONFH。另外，成骨細胞可以誘導游走的破骨細胞接近并附著于被暴露的骨面，直接或間接參與破骨細胞介導的骨吸收活動[14]。盡管目前沒有研究直接證明祛瘀藥可以促進破骨細胞活化這一觀點，但是基于以往的研究[15-17]，我們認為祛瘀藥在促進成骨分化的同時，可間接促進破骨細胞的生成、提高其活性。故ONFH早期使用祛瘀藥是非常必要的。

2.2 活血藥在骨組織的再生過程中，血管生成是關鍵環節。損傷發生后，成血管細胞可以從骨髓動員至外周血，到達損傷組織，通過自身增殖分化和旁分泌功能，改善損傷局部的微環境，有利于原位內皮細胞的存活和增殖，促進損傷血管再內皮化或血管新生，從而促進損傷組織修復[18]。活血藥已被證實具有促進成血管細胞動員和促進損傷血管中血管內皮細胞增殖的作用[19]。

《景岳全書·血證》曰：“故凡為七竅之靈，為四肢之用，為筋骨之和柔，為肌肉之豐盛，以至滋臟腑，安神魂，潤顏色，充營衛，津液得以通行，二陰得以調暢，凡形質之所在，無非血之用也。”《血證論》曰：“蓋瘀血去新血已生，新血生瘀血自去。”這都體現了活血藥促進血管修復和新生的內在原因。顏冰等[20]研究發現，活血補腎湯可顯著提高血管內皮生長因子的表達，促進血管及新骨生成。陳子鍇等[21]認為，活血通絡湯防治激素性ONFH的機制，可能是通過抑制Notch3基因而上調血小板衍生生長因子、骨形態生成蛋白-2的表達來增強血管活性，改善股骨頭血供，從而促進骨修復。亦有研究發現，活血藥能夠有效降低激素性ONFH大鼠的血液黏度，改善股骨頭的病理性損傷[22-23]。這些研究表明，在死骨吸收后，促進新血生成和血管新生極為重要，而促進成血管細胞動員和增殖是這一過程的基礎，活血藥在這一環節發揮著不可代替的作用。

2.3 補腎藥腎為后天之本，主骨生髓，腎精充足則骨骼強健有力。死骨吸收后，新血管長入的同時予以補腎藥，可促進成骨細胞增殖并增強其活性，具體體現為成骨細胞移行至被吸收部位，分泌骨基質，骨基質礦化而形成新骨。

Wang等[24]的研究發現，骨碎補的主要活性單體——柚皮苷可通過激活細胞外調節蛋白激酶信號通路促進人骨髓間充質干細胞(bone marrow stem cell，BMSC)的增殖和成骨分化。張穎等[25]的研究也表明，補腎活血藥——股骨頭壞死愈膠囊水提物可以促進人BMSC的增殖和成骨分化。張海超等[26]的研究發現，口服和局部外敷補腎消蝕方能夠改善早期ONFH患者的臨床癥狀，促進骨質形成、提高骨密度。Jin等[27]研究發現，復方鹿茸健骨膠囊可通過調節核轉錄因子紅系2相關因子2/血紅素加氧酶1信號通路，減輕過氧化氫誘導的成骨細胞氧化損傷。Wei等[28-29]發現，淫羊藿苷可以促進BMSC成骨分化，其作用機制可能與激活ERα/Wnt/β-catenin/TAZ信號通路有關。劉鋅等[30]發現，右歸飲能促使激素性ONFH模型大鼠BMSC成骨分化上調。Gong等[31]發現，地黃可以防止骨丟失和骨結構退化，促進成骨細胞增殖、分化，促進骨形成。這些研究表明，補腎藥在促進成骨細胞表達方面發揮了重要作用。

3 小 結

ONFH的發病機制尚不清楚，病理機制復雜，其發生發展與破骨細胞、成血管細胞和成骨細胞之間的聯動變化密切相關[32-33]。中醫藥為ONFH的保髖治療提供了許多新的思路，逐漸受到醫學界的重視。“瘀去、新生、骨合”理論是中醫學關于骨修復的關鍵理論，也是中醫治療ONFH的理論依據和指導思想，祛瘀、活血及補腎中藥為基于這一理論治療ONFH的常用中藥。從細胞層面來看，祛瘀、活血及補腎中藥治療ONFH的作用機制分別為促進死骨吸收和破骨細胞表達、促進成血管細胞動員和血管新生及促進成骨細胞表達(圖1)。由于相關的基礎研究尚不完善，本文有關ONFH常用中藥作用機制的認識，還有待進一步的研究來證實和完善。

圖1 股骨頭壞死常用中藥的作用機制