前交叉韌帶重建術聯合富血小板血漿關節腔注射 治療前交叉韌帶損傷臨床療效和安全性的Meta分析

盧巖巖，王鴻雁，王明君，李鵬，楊鑫，高文香

(河南省洛陽正骨醫院/河南省骨科醫院，河南 鄭州 450016)

前交叉韌帶(anterior cruciate ligament，ACL)損傷是膝關節最常見的運動損傷之一。ACL損傷難以自愈，且會繼發半月板損傷和膝關節退變，影響膝關節的穩定性和功能[1]。目前多數學者認為ACL重建術是恢復ACL損傷患者膝關節穩定性和功能的首選治療方法[2]。關節鏡下ACL重建術具有損傷小、術后恢復快等優勢，在臨床上被廣泛應用。然而，0.7%～10%的患者在ACL重建術后出現膝關節不穩等并發癥，而腱骨愈合不佳是導致膝關節不穩的主要原因[3-4]。富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)通常是指將取自人體自身的外周血液經梯度離心獲得的富含血小板的血漿制品[5]。PRP中血小板的濃度是正常血液的3倍以上，且富含多種細胞因子和生長因子，能夠促進組織修復。PRP注射治療具有制備簡單、操作簡便、幾乎無排異反應等優點。相關研究表明，PRP關節腔注射能夠促進ACL重建術后腱骨愈合[6]。然而，關于PRP關節腔注射是否能夠提高ACL重建術的臨床療效，尚存在爭議[6-7]。為了明確ACL重建術聯合PRP關節腔注射治療ACL損傷的臨床療效和安全性，我們對相關研究進行了系統評價，現總結報告如下。

1 資料和方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1文獻納入標準 ①國內外公開發表的隨機對照試驗文獻；②研究對象為ACL損傷患者；③試驗組采用ACL重建術聯合PRP關節腔注射治療，對照組采用ACL重建術治療；④結局指標包括膝關節疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)、Lysholm膝關節評分[8]、國際膝關節文獻委員會(International Knee Documentation Committee，IKDC)膝關節評分[9]、脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值[10]、韌帶重建MRI評分[11]、骨隧道直徑[12]；⑤語種為中文或英文。

1.1.2文獻排除標準 ①重復發表的文獻；②無法獲取全文的文獻；③研究數據不完整，無明確的結局指標或療效評價標準的文獻。

1.2 文獻檢索應用計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網、維普網和萬方數據庫中關于ACL重建術聯合PRP關節腔注射治療ACL損傷的隨機對照試驗文獻，檢索時限均為建庫至2020年12月。英文檢索詞為“anterior cruciateligament”“ACL”“plateletrich plasma”“PRP”，中文檢索詞為“前交叉韌帶”“前十字韌帶”“富血小板血漿”。

1.3 文獻篩選與數據提取由2名研究者根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選和數據提取，意見不一致時討論解決。

1.4 文獻質量評價采用Cochrane手冊中的偏倚風險評估工具對納入文獻的質量進行評估。

1.5 數據統計采用RevMan5.3軟件進行數據統計分析。膝關節疼痛VAS評分、Lysholm膝關節評分、IKDC膝關節評分、脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值、骨隧道直徑、韌帶重建MRI評分均以MD作為綜合效應量。采用I2檢驗進行異質性檢驗，若各研究之間不具有異質性(P>0.1或I2<50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究之間具有異質性(P≤0.1且I2≥50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析；Meta分析檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征共檢索到585篇文獻，通過逐層篩選，最終納入12篇文獻[13-24]，其中中文文獻8篇，英文文獻4篇，共涉及681例患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質量評價納入的12篇文獻均采用隨機分組，其中9篇[14-20,23-24]描述了具體的隨機分組方法，但其中2篇[15,20]采用的隨機分組方法錯誤。2篇文獻[21,23]描述了分配隱藏方法及盲法。12篇文獻的主要結局指標均完整。納入研究的偏倚風險評估結果見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風險評估結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1膝關節疼痛VAS評分 4項研究[13,15-16,18]報道了膝關節疼痛VAS評分，各研究間不具有異質性(P=0.670，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者膝關節疼痛VAS評分的差異無統計學意義[MD=0.22，95%CI(-0.14，0.57)，P=0.230]。見圖2。

圖2 膝關節疼痛視覺模擬量表評分Meta分析森林圖

2.3.2Lysholm膝關節評分 10項研究[13-22]報道了Lysholm膝關節評分，各研究間具有異質性(P=0.000，I2=71%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者Lysholm膝關節評分的差異無統計學意義[MD=1.61，95%CI(-0.73，3.95)，P=0.180]。見圖3。

圖3 Lysholm膝關節評分Meta分析森林圖

2.3.3IKDC膝關節評分 6項研究[13-17,22]報道了IKDC膝關節評分，各研究間具有異質性(P=0.000，I2=80%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者IKDC膝關節評分的差異無統計學意義[MD=2.32，95%CI(-0.92，5.55)，P=0.160]。見圖4。

圖4 國際膝關節文獻委員會膝關節評分Meta分析森林圖

2.3.4脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值 4項研究[16,22-24]報道了脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值，各研究間具有異質性(P=0.000，I2=85%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值的差異無統計學意義[MD=0.08，95%CI(-0.98，1.15)，P=0.880]。見圖5。

圖5 脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值Meta分析森林圖

2.3.5韌帶重建MRI評分 3項研究[13,15-16]報道了韌帶重建MRI評分，各研究間不具有異質性(P=0.18，I2=42%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者韌帶重建MRI評分的差異無統計學意義[MD=0.24，95%CI(-0.04，0.52)，P=0.090]。見圖6。

圖6 韌帶重建MRI評分Meta分析森林圖

2.3.6骨隧道直徑 4項研究[17-18,22,24]報道了股骨隧道直徑，各研究間具有異質性(P=0.000，I2=97%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者股骨隧道直徑的差異無統計學意義[MD=-0.25，95%CI(-1.10，0.61)，P=0.570]；3項研究[17,22,24]報道了脛骨隧道直徑，各研究間具有異質性(P=0.000，I2=90%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者脛骨隧道直徑的差異無統計學意義[MD=0.17，95%CI(-0.77，1.10)，P=0.730]。將股骨隧道直徑和脛骨隧道直徑合并分析結果顯示，各研究間具有異質性(P=0.000，I2=98%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組患者骨隧道直徑的差異無統計學意義[MD=-0.08，95%CI(-0.85，0.69)，P=0.840]。見圖7。

圖7 骨隧道直徑Meta分析森林圖

3 討 論

PRP的主要有效成分包括轉化生長因子β-1、血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子、骨形態發生蛋白、血小板衍生生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞生長因子等[5]，具有促進組織修復、細胞遷移、細胞外基質合成及抗炎等作用[25-26]。此外，PRP中的纖維蛋白可作為細胞增殖、分化過程中的臨時支架，有助于祖細胞粘附[25]。Anitua等[27-28]研究表明PRP能夠促進肌腱細胞增殖和膠原合成。李洋等[29]研究發現PRP能夠促進腱骨界面膠原纖維形成，增強腱骨界面生物力學強度。翟文亮等[30-31]研究表明PRP可促進腱骨間骨向肌腱內生長，提高腱骨界面的骨密度，增強愈合后腱骨界面的抗拉伸能力，且能夠抑制骨隧道擴大。然而，本研究結果表明采用ACL重建術聯合PRP關節腔注射治療ACL損傷與采用ACL重建術治療比較，2組患者膝關節疼痛VAS評分、Lysholm膝關節評分、IKDC膝關節評分、脛骨相對前移距離KT1000/2000測量值、骨隧道直徑、韌帶重建MRI評分的組間差異均無統計學意義。De Almeida等[32]提出PRP的鎮痛作用可能與PRP中的5-羥色胺、多巴酚、兒茶酚胺等物質有關。Azcárate等[33]認為PRP能夠在術后早期發揮減輕炎癥反應、緩解疼痛等作用。然而，隨著時間推移，ACL重建術后患者的膝關節疼痛和功能表現更依賴于個體疼痛閾值和康復方案。臨床常采用MRI診斷和評估ACL，韌帶重建MRI評分能夠客觀評價韌帶重建情況。Vogrin等[34]研究發現，PRP在ACL重建術后6個月內能夠促進重建韌帶的血管化、加速組織修復，進而提高重建韌帶的穩定性。脛骨/股骨隧道直徑擴大是ACL重建術的常見并發癥，發生率在25%以上，會影響重建ACL的愈合[35]。生物因素和機械因素均被認為是隧道擴大的重要原因。應用生物制劑是減少骨隧道擴大的方法之一。PRP可能在術后早期發揮一定的促進組織愈合的作用，但不能從根本上影響穿通纖維形成的快慢，導致其對最終的腱骨愈合無顯著影響。此外，PRP單次注射以及PRP濃度不能穩定維持也可能是其療效有限的原因。

現有的證據表明，采用ACL重建術聯合PRP關節腔注射治療ACL損傷與采用ACL重建術治療的臨床療效和安全性相當。但本研究尚存在以下局限性：①部分研究未明確分配隱藏方法及盲法；②未能考慮PRP制備方法、注射濃度、注射量及注射部位的差異對臨床療效的影響；③未能考慮手術操作、肌腱選擇及康復方案的不同對研究結果的影響。