慢性藥物性肝損傷患者臨床特征及轉歸分析

陳紅 趙莎莎 楊婉君

藥物性肝損傷(DILI)為常見且嚴重的藥物并發癥，隨著近年來藥物在臨床的廣泛使用和不斷更新，DILI發生率不斷升高，現已成為全球常見疾病[1- 2]。經統計發現，歐美地區DILI發生率約為成人肝病的5%，每年需接受肝移植治療的肝衰竭患者中，約40%～50%由藥物引起，而我國DILI發生率較歐美更高[3]。DILI分為急性和慢性，多數急性患者在停用損傷肝藥物并接受治療后可逐漸恢復正常，但慢性DILI仍缺乏有效治療方案，患者預后差[4]。因此，需要了解慢性DILI的發病原因，并對患者轉歸原因進行分析，為臨床控制DILI提供依據。本研究對340例慢性DILI患者各項資料進行分析，探討易誘發慢性DILI發生的藥物種類、影響患者轉歸的相關指標。現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2018年3月—2021年3月慢性DILI患者340例，其中男173例，女167例；年齡42～79(59.53 ± 9.15)歲。獲我院醫學倫理委員會批準。納入標準：①慢性DILI[5]；②有明確藥物治療史；③臨床資料完整。排除標準：①合并其他誘因肝損傷；②惡性腫瘤；③合并其他肝臟疾病；④肝損傷后仍持續或間斷服用導致肝損傷加重的藥物；⑤合并其他類型或其他原因引起的肝炎。

二、方法

①統計引發慢性DILI的藥物種類；②于患者治療結束后(6個月)分為預后不良組(n=102)和預后良好組(n=238)，對比兩組基礎資料、肝損傷類型及肝生化指標。其中預后良好標準：停用保肝藥物后肝生化指標持續正常6個月以上，影像學正常。

三、統計學方法

結 果

一、導致慢性DILI的藥物種類

340例患者中，導致慢性DILI的藥物有十幾種，其中中藥占31.18%，解熱鎮痛藥占12.35%，抗腫瘤類占11.76%，抗生素類占9.41%，其次為激素類、心血管類、保健品類等(見表1)。

表1 導致慢性DILI的藥物種類

二、慢性DILI預后不良單因素分析

兩組除性別、ALP、GGT以外均存在明顯差異(P<0.05)。見表2。

表2 慢性DILI預后不良單因素分析[n，(±s)]

三、預后不良的logistic分析

取ALT、AST、Alb、TBil、DBil中位值作為截斷值，并將有差異因素納入logistic模型，行量化賦值，因變量為慢性DILI患者是否發生預后不良(是=1，否=0)，自變量為年齡(≥60歲=1，<60歲=0)、肝損傷類型(膽汁淤積型或混合型=1，肝細胞型=0)、ALT(≥435.40 U/L=1，<435.40 U/L=0)、AST(≥325.24 U/L=1，<325.24 U/L=0)、Alb(≤52.15 g/L=1，>52.15 g/L=0)、TBil(≥38.53 μmol/L=1，<38.53 μmol/L=0)、DBil(≥29.14 μmol/L=1，<29.14 μmol/L=0)。經logistic分析證實，年齡≥60歲、非肝細胞型、ALT≥435.40 U/L、AST≥325.24 U/L、Alb≤52.15 g/L、TBil≥38.53 μmol/L、DBil≥29.14 μmol/L是慢性DILI預后不良的危險因素。見表3。

表3 預后不良的logistic分析

討 論

DILI發生率約占藥物總體不良反應的10%～15%，現已成為除脂肪肝、病毒性肝病以外最常見的肝臟疾病[7]。目前已知具有潛在肝毒性的生物或化學藥物超過1100種，而我國人口基數龐大，藥物種類復雜多樣，加之部分醫護人員和患者對用藥安全性和DILI的認知程度較差，易出現用藥不規范情況，使得DILI防控形式愈發嚴峻[8]。

本研究340例患者中，導致慢性DILI的藥物有十幾種，其中中藥占31.18%，解熱鎮痛藥占12.35%，抗腫瘤類占11.76%，抗生素類占9.41%，其次為激素類、心血管類、保健品類等。DILI發生的影響因素較多，與藥物本身、藥物不合理應用及患者個體均有較大關系。導致慢性DILI的藥物中，中成藥居于首位，中藥成分復雜，劑量、用法、藥物種類復雜多樣，部分中藥如雷公藤、何首烏、土三七已被證實本身具有毒性，可誘發肝損傷，同時，部分患者由于個人體質的特異性，也會對某些藥物產生反應出現肝損傷[9]；解熱鎮痛藥、心血管類[SZ5]藥物簡單易獲得，患者病情較輕時多選擇直接服藥而不是去醫院就診，這也導致了這些藥物的大量不規范使用，且部分藥物如乙酰氨基酚、他汀類會出現在多種藥品中，其中僅對乙酰氨基酚就出現在80%的感冒藥中，這使得患者可能同時服用相同成分的藥物，在無意中服藥過量，發生DILI風險高[10-11]；保健品、減肥藥等藥物成分不明確，商家往往會夸大其保健效果，而忽略其中可能存在的肝毒性，而保健、減肥藥的監管難度較其他藥物要大，出現肝損傷風險較高[12]。

本研究中，年齡、肝損傷類型、ALT、AST、Alb、TBil、DBil與慢性DILI患者預后具有較大關系，并經logistic分析證實。ALT、AST、Alb、TBil、DBil與慢性DILI患者預后的關系既往已被多種報道[13, 14]；年齡較大患者臟器代謝功能明顯下降，易出現肝臟代謝負荷的情況，對藥物耐受較差，敏感性高，且年齡大的患者多合并各項基礎疾病，服藥頻率較高，慢性DILI風險較大，患者預后相對較差[15]；肝細胞型患者往往較為年輕，且肝損傷以細胞膜損害為主，患者較易恢復[16]。因此應密切監測DILI患者上述因素并予以干預，降低預后不良發生風險。