益生菌聯合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪性肝病療效觀察

王黎黎

（朝陽市中心醫院，遼寧 朝陽 122000）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[1-2]。包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化。隨著肥胖及其相關代謝綜合征全球化的流行趨勢，NAFLD現已成為歐美等發達國家和我國富裕地區慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10%～30%，其中10%～20%為NASH。NAFLD除可直接導致患者失代償期肝硬化、肝細胞癌和移植肝復發外，還可影響其他慢性肝病的進展，并參與2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發病[3-4]。臨床針對NAFLD患者治療，主要以保肝、降脂等藥物治療，結合飲食、運動療法為治療原則[5]。藥物治療中，較為常用的即為熊去氧膽酸，且也有研究對NAFLD患者應用益生菌予以治療，均有一定治療效果，但縱觀臨床研究發現，在上述兩種藥物聯合應用于NAFLD患者研究較少。本次研究，為觀察益生菌聯合熊去氧膽酸治療NAFLD療效，遂開展研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018年4月至2020年1月收治的89例NAFLD患者，按照治療方法的不同，分為試驗組46例、對照組43例。試驗組男32例，女14例，年齡23～68歲，平均年齡（42.09±0.65）歲；對照組男31例，女12例，年齡22～68歲，平均年齡（42.05±0.66）歲。兩組基本資料無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經肝功、血糖、B超、組織病理學檢查等確診為NAFLD。②臨床資料完善。③患者知情研究，簽署同意書。④我院倫理委員會批準。⑤患者對本次研究藥物耐受，無藥物過敏史或藥物禁忌證。⑥患者精神正常，認知能力、溝通能力正常，可以很好的配合研究。

排除標準：①認知功能障礙、有精神病史者。②遺傳性肝病者。③有飲酒史肝病患者。④合并肝癌等疾病患者。⑤合并有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、甲狀腺疾病者。⑥入院前曾服用胃腸道動力藥物、抗生素或其他可能會影響腸道通透性制劑的患者。

1.3 方法

對照組予以熊去氧膽酸治療。口服熊去氧膽酸軟膠囊（生產廠家：Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.；國藥準字H20080321；規格：0.1 g×30粒），1粒/次，3次/日，持續治療4個月。

試驗組在對照組基礎上加以益生菌聯合治療。口服雙歧桿菌三聯活菌膠囊（生產廠家：上海信誼藥廠有限公司；國藥準字：S10950032；規格：0.21 g×30粒），3粒/次，2次/日，持續治療4個月。

兩組患者治療期間均予以飲食控制，且鼓勵患者每日堅持進行漫步等有氧運動，叮囑患者嚴格執行醫囑用藥，切勿私自停藥，避免影響病情。

1.4 觀察指標

1.4.1 觀察兩組患者治療效果。分為顯效、有效、無效3級，計算治療總有效率，治療總有效率=（顯效+有效）/n×100%。評定標準，顯效：各項實驗室生化指標檢查結果顯示恢復正常，乏力、消化不良，肝區隱痛等癥狀消失。有效：各項實驗室生化指標檢查結果顯示趨于正常，患者上述癥狀顯著改善。無效：各項實驗室生化指標檢查結果顯示較治療前并無顯著差異，病情甚至加重[6]。

1.4.2 觀察兩組患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、谷氨酰轉肽酶（GGT）水平。治療前后采取患者清晨空腹靜脈血液，應用我院全自動生化分析儀，進行ALT、AST、GGT水平測定。

1.4.3 觀察兩組患者TC、TG水平。治療前后采取患者清晨空腹靜脈血液，應用全自動生化分析儀，進行總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平檢測。

1.4.4 觀察兩組患者不良反應發生情況。主要觀察發熱、腹瀉、嘔吐等不良反應例數，計算不良反應發生率。

1.5 統計學方法 使用軟件SPSS 22.0分析數據，計量資料用（±s）表示，計數資料用[n（%）]表示，分別行t檢驗、χ2檢驗，P＜0.05表示差異顯著。

2 結 果

2.1 兩組患者治療效果對比 試驗組治療總有效率為91.30%、對照組為74.41%，試驗組顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果對比[n（%）]

2.2 兩組患者ALT、AST、GGT水平對比 治療前，兩組患者ALT、AST、GGT水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標均顯著降低，試驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組ALT、AST、GGT水平對比（U/L，±s）

表2 兩組ALT、AST、GGT水平對比（U/L，±s）

組別 n ALT AST GGT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 46 74.35±7.56 54.76±6.06 45.76±4.87 36.65±2.08 84.65±6.95 59.64±4.65對照組 43 74.36±7.55 63.07±4.63 45.77±4.86 38.65±4.08 84.66±6.94 73.65±1.76 t值 0.006 7.232 0.010 2.942 0.007 18.548 P值 0.498 0.000 0.496 0.002 0.497 0.000

2.3 兩組患者TC、TG水平對比 治療前，兩組TC、TG水平比較無顯著差異（P＜0.05）；治療后兩組上述水平均顯著降低，且試驗組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者TC、TG水平對比（mmol/L，±s）

表3 兩組患者TC、TG水平對比（mmol/L，±s）

組別 n TC TG治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 46 6.20±0.54 4.07±0.61 2.65±0.06 1.54±0.03對照組 43 6.19±0.55 5.15±0.32 2.64±0.05 2.54±0.54 t值 0.087 10.352 0.851 12.544 P值 0.466 0.000 0.199 0.000

2.4 兩組患者不良反應發生情況對比 試驗組發熱2例、腹瀉1例、嘔吐1例，不良反應總發生率為8.70%；對照組發熱1例、腹瀉0例、嘔吐1例，不良反應總發生率為4.65%，試驗組不良反應發生率與對照組比較，無顯著差異（χ2=0.578，P=0.447）。

3 討 論

NAFLD為消化內科常見疾病，發病原因尚不清楚，有關研究表明，其病情的進展與患者機體腸道菌群的改變密切相關[7-8]。因此，針對NAFLD患者治療，諸多學者將治療向調整腸道菌群方面改變。

本次研究在我院NAFLD患者治療中，應用益生菌雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合熊去氧膽酸軟膠囊治療。進一步分析益生菌在NAFLD中的發病機制，益生菌是對宿主有益的活性微生物，能在人體腸道內定植。隨著深入研究發現，其還能在改善機體脂質代謝紊亂的基礎上，對機體炎性反應起到抑制作用，增強抗脂質過氧反應，達到改善腸道菌群失調目的，繼而預防與改善NAFLD患者癥狀[9]。遂再對其作用機制進行分析，具體如下。①在NAFLD患者發病中，菌群所產生的有害代謝物如內毒素在其中參與重要過程，而服用益生菌后，能有效調節腸道菌群，阻止有害代謝物的產生，達到改善機體癥狀目的。②健康機體中，腸黏膜屏障能預防細菌與毒素通過過門靜脈進入到肝臟中，而NAFLD患者大多腸黏膜屏障受損，服用益生菌后，能對腸黏膜屏障起到有效保護作用，并加速腸道上皮細胞修復，顯著減輕患者痛苦，阻止疾病進一步發展。③NAFLD患者發生腸道菌群失調后，有大量炎性物質產生，會促使脂肪肝進一步發展，加重患者病情，應用益生菌干預后，其能有效阻止抗炎因子表達，抑制腫瘤壞死因子INF-α等炎性因子進一步激活、生成，繼而減輕炎性因子進一步損害患者肝臟，達到改善癥狀目的。

熊去氧膽酸為親水性膽汁酸，能加速受損肝細胞恢復，其能通過抗炎、阻止細胞凋亡達到阻止病情進一步發展的目的[10-11]。分析其作用機制在于：①熊去氧膽酸能與非極性區結合（細胞膜上），使線粒體膜穩定，提升其通透性，避免線粒體因過于腫脹導致破裂，同時還能有效阻止細胞色素C產生，發揮抑制肝細胞凋亡作用。②熊去氧膽酸還能促進機體肝內膽固醇轉化與排泄，阻止肝細胞脂肪浸潤，降低肝臟脂肪蓄積量。③熊去氧膽酸能與疏水性膽汁酸結合，減少具有細胞毒性的疏水性膽汁酸進一步激活肝星狀細胞，減輕過氧化應激反應與脂質過氧化對肝細胞的進一步損傷[12-13]。鑒于上述兩種藥物的作用機制，我院提出將其聯合應用于NAFLD患者治療中，旨在探討是否能增強治療效果。故對我院試驗組應用聯合用藥方案干預治療，對照組僅用熊去氧膽酸治療，觀察治療效果后發現，聯合用藥的試驗組治療總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），其較好驗證了聯合用藥能顯著提升治療效果。觀察本次研究兩組ALT、AST、GGT水平發現，試驗組上述水平改善情況均較之對照組更優（P＜0.05），對其進行進一步分析。ALT一般在病毒性肝炎、藥物性中毒性的肝細胞壞死時顯著升高，提示肝臟受損。AST主要反映患者肝功能的整體情況，是否有肝細胞壞死，若其水平升高則表明患者肝細胞受損，GGT在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬化失代償時會升高。通過觀察ALT、AST、GGT水平高低，既能較好反映出患者是否發生肝臟損害，也可通過觀察其治療前后水平變化情況，觀察藥物治療效果，判斷其預后。

本次研究中治療后試驗組改善情況更佳，表明聯合用藥方案對肝臟保護效果更好。觀察本次研究兩組TC、TG水平，聯合用藥的試驗組治療后改善情況，較之對照組更優（P＜0.05），說明聯合用藥在上述指標改善中發揮積極作用。對其進行分析，TC其主要由肝臟合成與儲存，若肝臟發生損害，其水平會上升。TG水平升高則提示患者肝腎功能發生損害。通過聯合用藥后，上述指標水平顯著降低，說明聯合用藥能降低疾病對患者肝臟的損害，治療效果顯著。鑒于本次研究中聯合用藥情況，進一步探討二者聯合用藥是否會增大不良反應，用藥安全性如何，經對兩組患者進行不良反應監測后發現，兩組不良反應發生率并未有顯著差異（P＞0.05），說明在保障治療效果前提下，聯合用藥方案安全且可行。

綜上所述，對NAFLD患者予以益生菌聯合熊去氧膽酸治療，能有效減輕疾病對患者肝臟的損害，提升患者生存質量，治療效果顯著。