從質量標準復核和審評視角淺析中藥配方顆粒標準制定工作(Ⅲ)

于姍姍，郭東曉，張秋紅，王海燕，楊純國，孟慶廷，劉洪超*，林永強*

從質量標準復核和審評視角淺析中藥配方顆粒標準制定工作(Ⅲ)

于姍姍1，郭東曉2，張秋紅1，王海燕3，楊純國4，孟慶廷5，劉洪超2*，林永強2*

1. 濟南市食品藥品檢驗檢測中心，山東 濟南 250102 2. 山東省食品藥品檢驗研究院，國家藥監局膠類產品質量評價重點實驗室，山東省中藥標準創新與質量評價工程實驗室，中藥配方顆粒共性技術山東省工程研究中心，山東 濟南 250101 3. 泰安市食品藥品檢驗檢測研究院，山東 泰安 271000 4. 山東一方制藥有限公司，山東 臨沂 276000 5. 青州堯王制藥有限公司，山東 濰坊 261000

中藥配方顆粒試點工作結束后，配方顆粒進入了新的歷史階段。以山東省配方顆粒標準制定過程中收到的反饋意見及標準執行中遇到的問題為切入點，主要包括藥材基原和飲片使用規范性、與生產工藝相關指標的統一、質量控制項目的修訂、特征圖譜的結果判定等，提出了促進新技術的推廣應用，提高智能制造水平；致力新型標準物質的研究，開發中藥配方顆粒對照制劑；構建優質優價體系，基于中藥配方顆粒對照制劑進行質量等級評價；推進配方顆粒監管及檢驗檢測人才隊伍建設，形成長效監管機制等促進產業高質量發展的建議，以期讓配方顆粒能夠持續健康的發展。

中藥配方顆粒；標準制定；反饋意見；對照制劑；優質優價；等級評價；長效監管機制

中藥配方顆粒國家試點工作結束后，伴隨著196個中藥配方顆粒國家標準和數千個省級標準的頒布執行[1-3]，中藥配方顆粒進入了新的歷史階段。不同于前期試點階段產品執行企業標準，《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》（以下簡稱《技術要求》）將中藥配方顆粒質量控制提升至一個嶄新的高度，更加嚴格的檢驗檢測將保證中藥配方顆粒能夠成為中藥飲片的有效補充，為后續臨床使用中與湯劑藥效的一致性奠定了基礎[4]。

中藥配方顆粒標準歷經研究、復核、申報和發補，對符合要求的品種進行掛網公示，再根據反饋信息予以審評修訂，經主管部門核準后發布實施。其中審評工作包括首審、發補復審及反饋復審多輪審核，主要是通過對原料、標準湯劑、工藝、標準研究及復核驗證資料的完整性審查，結合檢驗項目方法選擇及限度制定合理性評估，并按照《中國藥典》和《技術要求》統一格式對過審品種的標準正文進行規范后公示。公示期間，相關生產企業對公示標準進行驗證，并提出反饋意見，評審專家委員會對所附數據支撐的意見和建議進行復審論證并據實予以修訂，經主管部門核準后在官方網站以公告形式頒布實施[5]。本文根據企業對標準公示或執行后的反饋，將標準執行過程可能遇到的問題抽絲剝繭，結合山東省中藥配方顆粒標準復核和審評中的經驗積累和調研情況，進而條分縷析，為后續的標準制定和執行提供參考。

1 藥材基原和飲片使用規范性

《技術要求》規定，中藥配方顆粒命名以中藥飲片名加“配方顆粒”構成，不同基原品種應在名稱中加括號予以標注。《中國藥典》中老鸛草基原包括牻牛兒苗科植物老鸛草Maxim.和野老鸛草L.，其性狀相近。申報材料中僅附有藥材照片，未附原植物圖像信息。老鸛草（老鸛草）配方顆粒公示期間，起草單位對原料藥材重新進行分子鑒定，顯示藥材基原實為野老鸛草，故申請對原料研究資料進行修訂。結合鑒定報告及反饋修訂意見，正式標準中將老鸛草（老鸛草）配方顆粒更正為老鸛草（野老鸛草）配方顆粒，并對基原進行了修訂。除上述品種外，山東省中藥配方顆粒標準審評中另有其他品種無法根據申報材料中所附信息判定基原，項目組綜合考慮后，針對此類品種，要求申報單位同時提供原植物或藥材實物，以輔助確定基原。

金櫻子肉配方顆粒為山東省首批公示品種，申報材料中使用名稱為“金櫻子配方顆粒”。金櫻子飲片為《中國藥典》2005年版收載，金櫻子肉飲片為《中國藥典》2020年版收載，均為法定標準，二者差別在于前者凈、洗后直接干燥，后者則需“略浸，潤透，縱切兩瓣，除去毛、核，干燥”。在飲片炮制研究中，起草單位通過比較指標成分含量，發現縱切后不去毛、核與按金櫻子肉法定標準處理差異較小，故按前者方法處理后進行相關研究。初審中根據其物質基礎研究及《中國藥典》2020年版飲片收載情況，將其更名為金櫻子肉配方顆粒。公示后企業反饋名稱與申報材料不符，建議恢復為“金櫻子配方顆粒”，復審認為該品種研究用飲片與金櫻子、金櫻子肉均不相符，決定不予采用，并重新接收了其他企業同品種的申報。

2 與生產工藝相關的反饋

中藥配方顆粒標準申報中接收到的大多為獨家申報品種，起草單位擬定的限值或判定依據經審評認為基本合理的，數據調整相對較少。對同一配方顆粒品種多家單位同時申報的，在綜合審評后擇優選取。平行審評過程中，制法中的投料量、規格、出膏率、揮發油提取加入及輔料使用，檢驗項目中的判定依據及限度范圍等均會依據多家申報數據綜合考量修訂后再予公示。而企業的反饋意見也多集中于飲片投料量及規格、出膏率、溶化性等幾個主要項目或參數。

2.1 飲片投料量及規格

中藥配方顆粒制法中投料量決定規格，《技術要求》中引入“規格（投料量與制成總量的比值）”項，取代了以往當量（往往大于或遠大于投料產出比）的說法，與當量及制成量（制成總量與投料量的比值）相比，更加科學合理。某種子類藥材品種標準公示后，起草單位反饋，針對該品種配方顆粒的原料含脂肪油較多，生產中噴霧干燥黏機嚴重，需在噴霧干燥步驟加入輔料改善黏機情況，嘗試按制成量20.0%～33.3%加入輔料，噴干黏機情況隨輔料用量加大逐步改善，按制成量22.2%（飲片原料投料量為4500 g）加入輔料，仍有大量膏粉黏于噴干塔和分離器上，產品的穩定性和均一性較差；制成量調整至33.3%（投料量為3000 g）時，噴干粉結塊現象改善，生產過程較為順暢，建議將投料量調整至3000 g。但資料中未提及與公示標準中投料量4000 g時的黏機結塊現象比較，原申報資料中工藝中描述生產過程順暢，因此未做改動。

國家標準與省級標準中，同品種不同基原間的規格差異給處方調配和跨省銷售帶來一定挑戰，山東省標準對不同基原的同品種，盡量與已有國家標準或已發布品種實現規格統一，如威靈仙（棉團鐵線蓮）配方顆粒省級標準與威靈仙（東北鐵線蓮）配方顆粒省級標準、黃精（滇黃精）配方顆粒省級標準與黃精（多花黃精）配方顆粒省級標準、大黃（掌葉大黃）配方顆粒省級標準與大黃（藥用大黃）配方顆粒國家標準。隨著國家標準及省級標準的陸續發布，多基原品種在規格上的不統一是否會對調配及銷售形成壁壘需加以考慮。

2.2 出膏率

中藥配方顆粒出膏率的擬定依據為標準湯劑，需選用不少于15批有代表性的原料，遵循中醫藥理論，按照臨床湯劑煎煮方法規范化煎煮、固液分離，濃縮、干燥制得干膏，以其與飲片使用量的比值確定出膏率范圍。標準湯劑的出膏率是用適量標準湯劑濃縮液，冷凍干燥后稱量折算得出，標準收載范圍則為出膏率±3倍標準偏差（SD）或均值±30%，結合標準湯劑實測數據綜合評判，既要兼顧異常值的剔除和波動范圍的可接受性，又要兼顧《技術要求》中輔料用量最小化（一般不超過50%）的原則。為保證標準正式實施后的適用性，審評中綜合起草與反饋中標準湯劑的出膏率數據及輔料使用情況，結合原料和標準湯劑的工藝特性，進行相應修訂。

依照《技術要求》，出膏率范圍的擬定應對測定數據的合理性進行評估，數理統計中明顯離群的批次應予以剔除，并視情況補充后再進行計算。另外因取樣量和加水量多依據煎煮容器而定，其在操作過程中具有一定主觀性，加之飲片片型、濾過條件等客觀原因，不同企業對同一品種的出膏率測定彈性范圍較寬，在對飲片和標準湯劑的合規性判斷后，山東省標準審評中對同品種多家報送的標準湯劑參數多給予包容態度，與反饋數據一并匯總后統計得出均值及SD值，再輔以實測值范圍對出膏率進行調整。部分品種修訂情況見表1。

2.3 溶化性

根據《中國藥典》凡例及通則顆粒劑項下要求，配方顆粒應參照可溶性顆粒相關要求執行，其溶化性檢查法為“取供試品10 g（單劑量包裝取1袋），加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察”[7]。富含淀粉類成分的飲片，因淀粉等大分子物質的結構呈鏈狀不易溶于水，在煎煮過程也易糊化；種子類藥材富含油脂，煎煮過程會向湯劑中轉移，因油水不相混溶原理不易溶于水；含黏液質類成分較多的藥材，容易黏附成團不易溶于水。而且配方顆粒為沸水條件提取、趁熱濾過，制粒后再進行溶化性檢查時，使用熱水溫度為70～80 ℃，存在部分成分無法復溶的可能，造成混懸或沉淀等狀態。

參照炒薏苡仁配方顆粒等品種的國家標準規定，對此類配方顆粒的溶化性描述中加入“必要時加熱煮沸5 min”的操作，以盡量還原煎煮濾過后的狀態。另外，中藥配方顆粒溶化性檢查取樣量也不甚明確。依照《中國藥典》規定，取樣量應為10 g或1袋（單劑量包裝）。其中單劑量包裝在《中國藥典》中定義為一次服用的包裝劑量，但中藥配方顆粒小包裝使用依具體處方而定，使用范圍較為寬泛，其是否滿足單劑量包裝要求暫不明確，筆者認為可參考《中國藥典》中對應飲片項下的用量進行規格折算，來確定裝量是否匹配單劑量包裝。對于大包裝（自動調配機用罐裝等包裝方式）的中藥配方顆粒，按10 g進行取樣的合理性應加以討論，是否可按照《中國藥典》規定用量與中藥配方顆粒規格折算確定取樣量，對實際檢驗中合規性的執行具有一定意義。

表1 山東省部分中藥配方顆粒標準出膏率修訂情況

Table 1 Revision of paste rate in standard of TCMFGs in Shandong Province

出膏率范圍修訂依據品名修訂前/%修訂后/% 綜合起草及反饋數據調整胡黃連配方顆粒30.0～40.021.5～40.0 按照出膏率上限與制成量契合性進行修訂五倍子配方顆粒48.0～72.048.0～71.4 按照輔料用量一般不超過50%原則修訂醋三棱配方顆粒5.0～9.05.6～9.0 綜合多家申報單位數據調整五味子配方顆粒35.0～55.031.3～55.0 藥材屬性特殊需突破輔料使用原則限制乳香（埃塞俄比亞乳香）配方顆粒（水溶性差[6]且黏性強）41.0～65.024.0～65.0

3 質量控制項目的執行

3.1 定性質量控制項目

3.1.1 特征峰或相對保留時間的刪減 【特征圖譜】項下各特征峰的出峰順序和相對保留時間受實驗室條件、色譜儀、色譜柱的品牌、型號等影響較大，在實際結果判定出現困難時，可采用相應對照品進行驗證。考慮標準在實際執行過程中的重現性，采納了企業提供的一些意見，分情況對公示標準進行了修訂：①刪除峰面積小的特征峰，如紅景天配方顆粒公示標準中的峰4，特征圖譜見圖1。②刪除標準中附近干擾較多、不易識別的特征峰，如決明子（鈍葉決明）配方顆粒公示標準中有11個特征峰，峰3、8、9附近干擾均較多，且峰8、9的峰面積極小，不易檢視。③刪除與原料藥材成分差異相關、專屬性較差的色譜峰，如五靈脂配方顆粒公示標準中的峰5、6企業反饋無法重現，推測其成分差異與復齒鼯鼠食物來源相關[8]。④刪除相對保留時間規定值、以對照藥材和對照品進行判定，如羅漢果配方顆粒，S峰（峰6）位于色譜圖最末端，峰1～4的相對保留時間范圍為0.10～0.29，時間跨度大且間隔多個梯度變換。相對保留時間計算中，環境和儀器參數變量調控難度大、重現性差，實際相對保留時間極易漂出時間窗，特征圖譜見圖2。

2-酪醇 3-紅景天苷 圈出色譜峰為刪除峰

5-11-O-羅漢果苷Ⅴ 6-羅漢果皂苷Ⅴ

3.1.2 將【指紋圖譜】修訂為【特征圖譜】 高良姜配方顆粒公示標準中，【指紋圖譜】項采用Mark峰匹配，要求相似度不得低于0.90。在標準復核過程中，使用其他企業產品驗證方法時多批次不符合規定，公示后收到企業反饋與復核驗證結果匹配，綜合考慮擬合對照圖譜中使用標準湯劑數據有批次間相似度低于0.90，將【指紋圖譜】修訂為【特征圖譜】，并同時刪除了與S峰相距較遠的峰1～3相對保留時間的規定。

3.1.3 薄層鑒別方法的優化 薄層鑒別法中應選擇適宜的樣品凈化處理方法、極性合理且低毒的展開劑，獲得比移值（Rf）適中的斑點。企業在申報資料后，部分品種根據國家及各省級標準審評中的反饋意見，對薄層色譜條件進行了優化。如辛夷（望春花）配方顆粒在前處理過程中增加了中性氧化鋁除雜，改善了斑點的分離效果，供試品溶液選擇使用甲醇替代三氯甲烷溶解點樣，降低了使用試劑的毒性，展開劑由三氯甲烷-乙醚（5∶1）修訂為三氯甲烷-乙醚（10∶1），提高了展開劑極性，將主要斑點的Rf值調整至0.5左右；青蒿配方顆粒的【薄層鑒別】項優化展開劑極性，將展開劑由“石油醚（60～90 ℃）-乙醚（4∶5）”修訂為“石油醚（60～90 ℃）-醋酸乙酯-甲酸（2∶3∶0.05）”，主斑點的Rf值由0.1調整到0.5左右。

3.2 定量質量控制項目

3.2.1 【含量測定】限度調整 《技術要求》規定，標準湯劑作為衡量配方顆粒臨床等效性的物質基準，轉移率均值±3SD或±30%的范圍是限度制定時的參考用最低要求，部分品種數據離散程度較大，使用均值±3SD計算時下限為負值，上限超出100%，明顯不合理；而使用均值±30%時又導致范圍過窄，此處應視所有批次標準湯劑的實測值情況進行修正。如多家申報的某配方顆粒品種，選定起草單位的限度設定為“每1 g含毛蕊花糖苷應為0.6～16 mg，含木犀草素應為0.15～2.2 mg”，其實測值最低分別為0.9、0.27 mg/g，明顯低于其他批次，應對此異常數據產生原因進行考察或剔除。結合同時申報的其他企業檢測數據，對上下限分別進行調整，規定為“每1 g含毛蕊花糖苷2.0～20.0 mg，含木犀草素0.3～3.0 mg”。

對于標準公示階段提出的意見，根據反饋企業提供的標準湯劑數據，結合考慮放大生產后可能產生的影響，對【含量測定】限度進行調整，如龍脷葉配方顆粒、矮地茶配方顆粒、南五味子配方顆粒等品種。

3.2.2 【浸出物】限度及相關調整 中藥配方顆粒中所用輔料多為水溶性的，故浸出物測定應盡量避免使用含水溶劑，在已有標準中以乙醇為多見。多家企業反饋，作用配方顆粒的浸出物含量與藥材質量（產地、生長年限、采收季節、加工方式等）和生產過程控制無明顯的量質傳遞規律。部分品種受自身屬性影響，如薏苡仁配方顆粒，山東省公示標準限度為不低于10.0%，企業反饋有多批次樣品檢測結果低于5.0%，說明其水提成分在乙醇中溶解欠佳，考慮到炒薏苡仁配方顆粒國家標準亦未收載本項目，在正式標準中予以刪除。另有小通草配方顆粒出膏率（≤5%）過低，海金沙配方顆粒原藥材為孢子受破碎程度影響出膏率極不均勻，對應浸出物項暫不收載。

部分品種炮制工藝可能引起浸出物部分損失，如清半夏，其飲片炮制過程中需要經白礬溶液浸泡或煎煮處理，醇溶性成分會有一定損失，考慮其可能帶來的不確定性，結合多家企業提供數據反饋，對限度進行了調整。中藥配方顆粒浸出物受輔料和大生產工藝等條件約束，限度與標準湯劑凍干粉在此項目上存在較大差異，應在后續生產及檢測中積累數據，結合對應標準湯劑測定情況，合理調整限度。對于用乙醇作溶劑時浸出物含量較低的品種，可探索使用其他適宜的溶劑。

3.3 刪除檢驗項目

中藥配方顆粒標準申報資料中，部分揮發油單獨提取的配方顆粒品種中均有揮發油含量測定項，如小茴香配方顆粒公示標準中規定含揮發油應為0.10%～0.90%，按照常規實驗方法取樣測定，樣品量耗費較大，可能影響后期市場抽樣檢測。這類品種的揮發油均為先行提取后再加入，工藝穩定易控，且揮發油總量測定的成分專屬性較差，建議此類品種標準中使用揮發性成分的薄層或氣相色譜鑒別，結合含量測定項同時進行評價，不再單獨收載。

對于【含量測定】項中同時控制多個定量指標的配方顆粒品種，在保證已有項目可對質量有效控制的前提下，將部分專屬性不強的方法或指標予以刪除，如石榴皮配方顆粒中利用紫外-可見分光光度法測定鞣質（已有高效液相色譜法測定鞣花酸）、鵝不食草配方顆粒中高效液相色譜法測定3,5--二咖啡酰奎寧酸、4,5--二咖啡酰奎寧酸的總量（已測定短葉老鸛草素A含量）。

3.4 色譜條件與系統適用性

【特征圖譜】及【含量測定】項多使用液相色譜法測定，均應在《中國藥典》通用技術要求規定的參數調整范圍內，按各品種正文項下要求進行適用性試驗。在標準公示后收到部分針對該部分內容的反饋，對涉及以下幾個方面問題的品種進行修訂：①調整理論板數的合理性。如紫蘇梗配方顆粒【含量測定】項規定理論板數按迷迭香酸峰計算應不低于80 000，其色譜圖中目標峰附近無干擾，考慮到色譜柱柱效隨使用時間的增加逐漸下降，經與起草單位溝通，在不影響分離效能的前提下，降至8000；密蒙花配方顆粒【特征圖譜】項理論板數設定為1000，起草過程試驗實測值可達到300 000，控制過低對分離效果不具控制意義，經與起草單位溝通，提高至8000。②調整流速及柱溫要求。檳榔配方顆粒公示標準中【特征圖譜】項色譜條件中規定體積流量為0.25 mL/min、柱溫為15 ℃，色譜條件考察了15～20 ℃且并未考察更高柱溫；體積流量在0.25～0.3 mL/min范圍特征圖譜均可重現，考慮到體積流量要求相對寬泛且制冷柱溫箱普及率相對較低，正式標準中對體積流量以范圍的形式進行了規定，并將“柱溫15 ℃”放置于對照特征圖譜圖注內，以供執行時參考。③變更波長切換的時間節點，刪除無實際意義的流動相變換梯度。醋南五味子配方顆粒【特征圖譜】的申報材料中檢測波長描述為“254 nm（40 min前），215 nm（40 min后）”，其中254 nm僅針對峰1檢測（擬合圖中保留時間為20 min），峰2（擬合圖中保留時間為40.5 min）及之后特征峰的檢測波長均為215 nm，波長切換位置與峰2位置過于接近，易對實際檢驗造成影響，因此將波長切換的時間節點調整至30 min；擬合圖中末尾特征峰出峰時間為64 min，而所附梯度時間在67 min時即重新以初始流動相平衡色譜柱，后續的延伸時間過短，無法保證方法重現，經與起草單位溝通后對67 min后峰作等度延伸處理。④參照已有法定標準修訂。清半夏配方顆粒公示標準【水麥冬酸】檢查項下，使用乙腈-0.1%甲酸溶液為流動相，復核及反饋驗證中均反映采用此方法檢驗時，對照品無目標峰檢出，對應國家藥監局藥品補充檢驗方法批件《半夏藥材及飲片生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏中水麥冬酸檢查項補充檢驗方法》（BYJ201920）中的流動相組分為（乙腈-0.1%磷酸溶液[9]），依其修訂后進行試驗，對照品色譜峰檢出重現性良好。

3.5 標準物質的使用

已發布及公示配方顆粒標準中，【含量測定】和【特征圖譜】項基本實現了對全品種的覆蓋。中藥配方顆粒檢驗使用對照物質總體多于相應藥材或飲片，但部分對照品和對照藥材尚無法定對照物質發行，省級標準中對照物質的標定、發行受人員及經費等影響，難度大且時間周期長，第三方機構提供的標準物質價格較高，且質量和可及性無法保障，這給標準的后續執行帶來了不便。為保證省級標準盡快落地執行，標準公示或發布時，在保證標準可對產品質量有效控制的前提下，刪除了部分標準中暫無法定標準物質供應的對照藥材和對照品。如雞冠花配方顆粒【含量測定】項山柰酚-4′--甲醚對照品（含量較低且名稱與法定標準物質沖突），蓮子心配方顆粒【特征圖譜】項蓮心季銨堿、異蓮心堿對照品（可與對照藥材對應）等。

個別品種標準中對照藥材使用量過大，如皂角刺配方顆粒【特征圖譜】項，皂角刺對照藥材的取樣量為7.5 g，最后使用25 mL溶劑提取后進樣，中國食品藥品檢定研究院單支對照藥材裝量為1 g，從檢驗經濟性上考慮，將皂角刺對照藥材的取樣量縮減至1.5 g，并對處理過程進行相應修訂，在保證對照藥材參照物溶液濃度的同時，避免了資源浪費。

3.6 安全性質控項目與限度的設定

按照《國家醫保局關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》中“中藥配方顆粒的質量監管納入中藥飲片管理范疇”要求[1]，其外源性有害殘留等同飲片法定標準執行，同時《技術要求》規定中藥配方顆粒均應進行有毒有害物質的檢查研究，經考察無特殊風險品種一般沿用飲片的安全性檢查項目及限度規定，但有的配方顆粒品種中有害殘留物會隨水煎液轉移富集。燙水蛭（螞蟥）配方顆粒申報材料中顯示，其標準湯劑中砷的含量為同批次飲片含量的2.8～12.5倍，按出膏率折算后砷含量基本全部轉移。對于此類容易發生重金屬及有害元素和真菌毒素（黃曲霉毒素等）富集的品種，作為配方顆粒服用時被直接攝入體內，其檢驗項目限度設定的安全性和合理性應結合藥動學慎重評判。法定標準未收入相關項目品種，企業應在標準研究中按相關指導原則要求，考察外源有害殘留的轉移情況，充分考慮中藥配方顆粒的使用量、服用頻率和期限等風險點，按照殘留成分毒性程度和暴露水平等影響，進行充分風險評估并建立模型，設定合理質控項目及限度，并列入標準正文。

4 標準應用后可能遇到的問題

4.1 出膏率測定步驟及關鍵點控制

標準研究過程中，出膏率的測定在標準湯劑的制備階段，對應大生產工藝中，在濃縮后、干燥前比較科學合理。但由于中藥成分復雜，濃縮后的清膏在不同溫度下會出現一定程度的析出或沉淀現象，溫度降低后更為明顯，如白芍、延胡索、澤瀉（澤瀉）、薏苡仁、土茯苓等品種，若在清膏狀態取樣測定干浸膏出膏率，因清膏取樣量較小、均勻性差、干燥環節終點的判定困難等原因導致出膏率計算結果準確性低、數據代表性差。另外，在實際生產過程中，提取、分離、濃縮、干燥、成型為連續性工藝，若出膏率測定置于濃縮至干燥過程，可能對生產的連續性產生影響。因此，應視品種實際情況，將出膏率測定工序位置適當差異化，濃縮后清膏均勻、總量易于讀數及取樣，連續生產過程可在干燥前測定出膏率；清膏均勻性差或有其他因素影響者，則置于干燥后測定更為適宜。后者中對于干燥過程無需添加輔料的品種，其實際收粉量與飲片投料量之比即為出膏率；對于黏機、跑粉、結塊等需要在干燥時加入輔料的品種，可結合工藝考察過程損失比例，減除輔料用量后計算，提高生產效率的同時保證測定結果準確性。

中藥配方顆粒選用飲片為原料進行煎煮，飲片在煎煮前的二次破碎對量質傳遞有較大影響。蔓荊子、草豆蔻、荔枝核、益智仁等品種，《中國藥典》中明確應用時搗碎，但搗碎程度暫無明文規定。根據省內申報企業對同一批次蔓荊子飲片不同破碎程度下出膏率的考察，其出膏率最大相差近1倍，與指標成分的轉移呈正相關。加之大生產罐提過程在溫度、壓力等參數上與傳統小鍋煎煮可能存在一定差異，對飲片的二次破碎處理，應切實結合標準湯劑與量質傳遞關系，在符合中醫臨床用藥理論的前提下，通過摸索工藝條件，實現中藥配方顆粒對標準湯劑的準確還原。在標準研究階段，應充分考慮臨床上飲片的習慣用法、先煎后下的傳統工藝，制定科學合理的出膏率、轉移率、含量限度等質量控制指標，一味追求更高出膏率和更高指標成分含量是不可取的。

4.2 配方顆粒的包裝及穩定性

《技術要求》規定，配方顆粒的穩定性試驗應按照國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》進行研究。配方顆粒目前的包裝分為大小包裝，多采用塑料罐或鋁塑袋裝，密封性較好，不易吸潮[10]。但大包裝多為多劑量包裝，在不同醫療機構的倉儲、調劑環境下，開封后穩定性問題應引起關注。大包裝一般適用于配方顆粒自動化調配系統[11-13]，調研發現與調配系統相適用的多為塑料罐裝，調配處方時系統自動實現罐口開、封，較手動調配可以實現更好的環境隔離，一定程度防止藥物吸潮、氧化或成分揮發，但現行配方顆粒標準發布時間均較短，長期穩定性試驗數據暫不完整，部分冷背藥配方顆粒使用多劑量包裝時質量可控性堪憂。為保障此類配方顆粒質量的穩定均一，建議對大、小包裝模擬實際使用情況分別進行長期穩定性試驗考察并確定合理效期。穩定性差、配伍頻率低的冷背品種不建議使用大包裝。

4.3 結果判定其他問題

【特征圖譜】項更換不同色譜柱，出峰順序可能出現差異的問題也應引起足夠的重視，如山東省標白英配方顆粒【特征圖譜】項下，使用標準推薦的色譜柱，隱綠原酸的出峰在綠原酸之前，項目組更換色譜柱后，兩峰順序交換，這將對保留時間的計算及結果判定產生影響。上述情況下，特征峰若未使用對照品指認，依標準所附對照圖譜相應順序、相對保留時間造成假陰性，導致結果誤判。此類問題在標準執行中會給檢驗工作帶來一定困擾，建議規范標準判斷描述方式或進行相關說明。

在已有國家標準的配方顆粒中，除個別品種全部特征峰均使用對照品指認（如醋延胡索配方顆粒）外，【特征圖譜】項結果判定時多使用了對照藥材、對照飲片或對照提取物作為隨行對照。隨行對照設定的意義在于驗證實驗方法的適用，從復核及審評中可看出，部分品種非指定色譜柱下特征圖譜不易重現，相對保留時間漂出規定時間窗多見，若無隨行對照輔助驗證方法，易造成結果誤判（不符合規定或特征峰指認錯誤），建議后續工作中對缺失對照的品種重視對照藥材、對照飲片或對照提取物的發行申請或標定，促進標準的嚴謹、可行。

5 促進中藥配方顆粒產業發展的建議

2019年以來，黨中央、國務院陸續出臺《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》《關于加快中醫藥特色若干政策措施》，提出大力推動中藥質量提升和產業高質量發展，加強中藥質量安全監管，深入實施中藥標準化項目。我國中藥科技工作者對配方顆粒政策研究、產業升級、標準化、國際化等方面做了大量的工作，助推了國家和省級標準的落地[10-18]。但是，配方顆粒標準普遍高于藥材與飲片標準，執行初期必定會帶來一些問題，企業多地生產、跨省銷售時，在生產工藝、質控參數、檢驗檢測中將面臨更多的挑戰。為促進中藥配方顆粒產業的高質量發展，提出具體建議。

5.1 促進新技術推廣應用，提高智能制造水平

配方顆粒國家及省級標準的落地執行對生產企業提出了更高的要求，企業已基本配備了檢驗必需的超高效液相色譜儀及多種類型檢測器、不同規格型號的色譜柱等。未來，更多新技術、新儀器將被應用于配方顆粒產業，這必將帶動生產的進一步自動化，人工智能在工藝分析、在線檢測中的引入，能夠提高生產效率及產品質量；DNA條形碼技術用于藥材鑒定，可為藥材基原的準確性提供保障；超高效液相色譜-二極管陣列檢測器/電霧式檢測器/熒光檢測器、氣相/液相-質譜聯用、電感耦合等離子體質譜等高精尖設備可用于配方顆粒的有效性和安全性檢查；國家層面設計研發能覆蓋所有企業的全識別智能化自動調配系統，解決不同企業間包裝差異、同品種不同基原間規格不同、大包裝顆粒開啟后穩定性等問題，促進中藥配方顆粒從研發-生產-檢驗-使用的產業全鏈條升級。

5.2 致力新型標準物質的研究，開發中藥配方顆粒對照制劑

有企業在標準研究過程中使用了中藥配方顆粒對照提取物，此類新型標準物質在專屬性、耐用性、重現性上優于傳統對照藥材和對照品，是中藥行業發展的趨勢。參照中國食品藥品檢定研究院于2017年提出的《中藥對照制劑研制指導原則和技術要求》，制定中藥配方顆粒對照制劑是一個可以解決標準物質緊缺，體現中藥整體控制理念的研究方向[19]。中藥配方顆粒對照制劑為采用道地、優質、規范加工的原料藥材（飲片），進行不同基原、生熟異制差異、生長采收期、產地加工、炮制工藝、野生栽培區別、外源性有毒有害物質等考察，嚴格按照標準湯劑制法和生產工藝規程，對關鍵工藝參數（如輔料添加、沸水投料、干燥黏壁、揮發油包合物添加等）進行考察以增強批間一致性，并遵循藥品生產質量管理規范進行制備而成的實物對照。這種真正按照正常規模的生產工藝所得的對照制劑，可用于配方顆粒的質量控制，評價產品投料原料的真實性、投料藥材或飲片質量和投料量的可靠性，以中藥配方顆粒對照制劑作為隨行標準物質對配方顆粒進行質量評價，能有效解決解決指紋/特征圖譜項相似度/相對保留時間計算出現偏差的問題，提高方法的重現性。

5.3 構建優質優價體系，基于中藥配方顆粒對照制劑進行質量等級評價

隨著中藥標準化項目的實施，建議基于以道地優質原料投料、嚴格按制法和藥品生產質量管理規范規范生產的中藥配方顆粒對照制劑，推動構建符合中藥配方顆粒自身特點的質量等級評價技術、方法和標準，加快推行優質優價的技術條件和行業共識，鼓勵有能力的企業創先爭優，率先進行中藥配方顆粒對照制劑的研究，采用傳統評價與現代技術相結合的模式，通過與對照制劑出膏率、定性定量指標、常規檢查項目、安全性指標成分等的比較，建立行之有效的分級標準，加強質量與價格的相關性，構建優質優價體系，營造良好的競爭氛圍，使患者真正用上質量高、療效好的配方顆粒。

5.4 推進監管及檢驗檢測人才隊伍建設，提升長效監管效能

配方顆粒陸續納入醫保和集采，意味著將在市場上占有更大的份額，也對配方顆粒的監管提出了巨大的挑戰。配方顆粒的監管既要積極借鑒中藥材、中藥飲片監管的先進經驗，又要遵循配方顆粒的自身特點，聚焦行業風險和痛點，找準監管短板和難點，讓監管與檢驗檢測人員深入到配方顆粒企業開展調研，打造一批專業素質過硬的監管和檢驗人才隊伍，致力研究新思路、新方法和新標準，促進研究成果向行業規范轉化，用以指導實踐、提升效能。把“安全、有效、質量可控”的藥品通用要求與配方顆粒傳承創新、發展獨特的理論體系和實踐特點相結合，開辟具有配方顆粒特色的監管新體系，在更加嚴謹和規范化的標準引領下，形成長效監管機制，促進中藥配方顆粒產業高質量發展，讓中藥配方顆粒能夠持續健康發展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局國家中醫藥局國家衛生健康委國家醫保局關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告(2021年第22號) [EB/OL]. [2021-02-10]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210210145856159. html.

[2] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局批準頒布第一批中藥配方顆粒國家藥品標準 [EB/OL]. [2021-04-29]. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210429094401110.html.

[3] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局批準頒布第二批中藥配方顆粒國家藥品標準 [EB/OL]. [2021-10-31]. https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20211031205610177.html.

[4] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局關于發布《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》的通告(2021年第16號) [EB/OL]. [2021-02-10]. http://www.gov.cn/zhengce/ zhengceku/2021-02/11/content_5586817.htm.

[5] 山東省藥品監督管理局. 山東省中藥配方顆粒質量標準制修訂工作程序 [EB/OL]. [2021-02-10]. http://mpa. shandong.gov.cn/art/2021/6/28/art_101747_10313794.html.

[6] 王晨, 時政, 劉錢, 等. 不適宜制備中藥配方顆粒的中藥材品種探討 [J]. 中草藥, 2021, 52(18): 5775-5781.

[7] 中國藥典[S]. 四部. 2020: 6.

[8] 向陽, 陳瑩, 黃志軍, 等. 不同產地五靈脂質量評價研究 [J]. 世界中醫藥, 2020, 15(12): 1686-1691.

[9] 國家藥品監督管理局. 國家藥監局關于發布沉香化滯丸中松香酸檢查項等5項補充檢驗方法的公告(2019年第99號) [EB/OL]. [2019-11-26]. https://www. nmpa. gov. cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20191126102201988.html.

[10] 呂朝耕, 康傳志, 周良云, 等. 中藥配方顆粒標準化研究現狀與思路探討 [J]. 中國現代中藥, 2017, 19(6): 748-752.

[11] 溫雅心, 董玲, 楊麗, 等. 中藥配方顆粒的發展現狀及國際化對策探討 [J]. 中國現代中藥, 2021, 23(8): 1319-1325.

[12] 魯萍, 鄧勇. 中藥配方顆粒行業試點20年政策梳理與優化建議 [J]. 中草藥, 2022, 53(4): 1277-1284.

[13] 李遠輝, 李慧婷, 李延年, 等. 高品質中藥配方顆粒與關鍵制造要素 [J]. 中草藥, 2017, 48(16): 3259-3266.

[14] 何軍, 朱旭江, 楊平榮, 等. 中藥配方顆粒的現狀與發展新思路 [J]. 中草藥, 2018, 49(20): 4717-4725.

[15] 吳遠波, 張鴻, 冷紅文, 等. 中藥配方顆粒政策發展及其質量標準發展概述 [J]. 江西化工, 2021, 37(4): 27-30.

[16] 林環玉, 伍振峰, 曾麗華, 等. 中藥配方顆粒發展現狀及產業升級對策分析 [J]. 中國醫藥工業雜志, 2018, 49(8): 1161-1165.

[17] 徐玉玲, 雷燕莉, 曾立, 等. 中藥配方顆粒品種統一標準的有關問題探討 [J]. 中草藥, 2020, 51(20): 5389-5394.

[18] 周樂, 楊立偉, 孫駿. 江蘇省中藥配方顆粒標準審評現狀述評[J]. 南京中醫藥大學學報, 2022, 38(4): 355-360.

[19] 馬雙成, 王瑩, 魏鋒. 中藥質量控制未來發展方向的思考 [J]. 中國藥學雜志, 2021, 56(16): 1273-1281.

Analysis on formulation of standard of traditional Chinese medicine formula granules from perspective of quality standard review and evaluation (Ⅲ)

YU Shan-shan1, GUO Dong-xiao2, ZHANG Qiu-hong1, WANG Hai-yan3, YANG Chun-guo4, MENG Qing-ting5, LIU Hong-chao2, LIN Yong-qiang2

1. Jinan Supervision and Inspection Center for Food and Drug Control, Jinan 250102, China 2. Shandong Engineering Research Center for Generic Technologies of Traditional Chinese Medicine Formula Granules, Shandong Engineering Laboratory for Standard Innovation and Quality Evaluation of TCM, NMPA Key Laboratory for Quality Evaluation of Gelatin Product, Shandong Provincial Institute for Food and Drug Control, Jinan 250101, China 3. Taian Institute for Food and Drug Control, Taian 271000, China 4. Shandong Yifang Pharmaceutical Co., Ltd., Linyi 276000, China 5. Qingzhou Yaowang Pharmaceutical Co., Ltd., Weifang 261000, China

After the completion of pilot work of traditional Chinese medicine formula granules (TCMFGs), the formula granules have entered a new historical stage. Feedback received during the formulation of standard of TCMFGs in Shandong Province and problems encountered in the implementation of standard are taken as the starting point in this article, mainly including the origin of medicinal materials and standardization of use of decoction pieces, unification of indicators related to the production process, revision of the quality control items, determination of results of the characteristic map, etc. A series of suggestions to promote the high-quality development of the industry, such as promoting the popularization and application of new technologies and improving the level of intelligent manufacturing. Research of new reference materials and development of TCMFGs control preparation are committed. And a high quality and good price system is built, and the quality grade based on control preparation of TCMFGs is evaluated. Construction of talent team for supervision, inspection and testing of TCMFGs are promoted, and long-term regulatory mechanism is formed, in order to make TCMFGs sustain healthy development.

traditional Chinese medicine formula granules; standard formulation; feedback; control preparation; high quality and good price; grade evaluation; long-term regulatory mechanism

R288

A

0253 - 2670(2022)14 - 4256 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.004

2022-05-07

山東省重點研發計劃重大科技創新工程項目（2021CXGC010511）；山東省重點研發計劃項目（2020RKB24001）；山東省人文社會科學課題（2021-YYGL-44）；山東省食品藥品檢驗研究院平臺課題（SDIFDC-KY-1-2021023，SDIFDC-KY-1-2021026）

于姍姍，女，副主任藥師，研究方向為中藥質量控制與研究。Tel: (0531)55515960 E-mail: yssyb@126.com

林永強，男，博士，主任藥師，研究方向為中藥質量控制及評價研究。E-mail: 13864067104@163.com

劉洪超，副主任藥師，研究方向為中藥質量控制。E-mail: superlhc@foxmail.com

[責任編輯 崔艷麗]