從質量標準復核和審評視角淺析中藥配方顆粒標準制定工作(I)

于姍姍，劉洪超，郭東曉，郭衍珩，袁炎炎，林永強*，張秋紅*

·中藥配方顆粒標準制定專欄·

從質量標準復核和審評視角淺析中藥配方顆粒標準制定工作(I)

于姍姍1，劉洪超2，郭東曉2，郭衍珩3，袁炎炎4，林永強2*，張秋紅1*

1. 濟南市食品藥品檢驗檢測中心，山東 濟南 250102 2. 山東省食品藥品檢驗研究院，國家藥監局膠類產品質量評價重點實驗室，山東省中藥標準創新與質量評價工程實驗室，中藥配方顆粒共性技術山東省工程研究中心，山東 濟南 250101 3. 菏澤市食品藥品檢驗檢測研究院，山東 菏澤 274000 4. 淄博市食品藥品檢驗研究院，山東 淄博 255000

中藥配方顆粒試點工作結束及質量標準制定技術要求實施后，國家及省級中藥配方顆粒標準的制定均取得了階段性成果。梳理了中藥配方顆粒國家標準的研究歷程及省級標準的探索研究成果，以山東省中藥配方顆粒標準制定過程中的標準復核及審評中遇到的問題為切入點，主要包括藥材基原、生產工藝、定性/定量指標成分合理性等問題，挖掘了上述問題產生的具體原因，提出了做好中藥配方顆粒源頭把控、尋求更加專屬經濟的檢驗方法、強化生產全過程質量控制，以及構建以企業為核心、相關各方應合作共享的質量標準制定體系等建議，推動中藥配方顆粒標準的制定和完善，以期促進中藥配方顆粒產業的高質量發展。

中藥配方顆粒；標準制定；標準復核和審評；問題及對策分析；產業發展

中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，在中醫藥理論指導下，按照中醫臨床處方調配后，供患者沖服使用[1]。自20世紀60年代至2021年，中藥配方顆粒在我國長期處于試點研究階段，國家對生產企業采取試點生產、從嚴管控的政策[2-4]。但是，因為中藥配方顆粒沒有統一的標準，不同企業生產中藥配方顆粒時采用的原料藥材來源不同，所用溶媒，提取、濃縮、干燥、制粒過程的工藝參數，輔料類型和用量，產品規格及臨床折算劑量也不統一，給臨床使用的安全性和有效性帶來很大的隱患，也給市場監管帶來不便，故盡快建立統一的中藥配方顆粒質量標準，從而推動中藥配方顆粒產業健康快速發展成為重中之重[5]。

1 中藥配方顆粒標準制定的發展淵源及現狀

1.1 中藥配方顆粒國家標準的研究歷程

國家藥典委員會在中藥配方顆粒國家標準制定方面主要分為3個階段：第1階段自2001年起，是以企業為主體制定企業標準；第2階段自2012年8月起，是在國家藥典委員會組織下以藥檢機構為主體制定標準；第3階段自2016年8月起，是在國家藥典委員會引領下以企業為主體制定標準。近年來，國家藥品監管部門不斷探索國家標準形成機制，讓最熟悉產品的生產企業成為標準起草主體，標準管理部門專心做好管理和審評，使中藥配方顆粒的標準制定流程更為規范，截至2021年11月1日，國家藥品監督管理局分2批共頒布中藥配方顆粒國家藥品標準196個，其中第一批頒布160個，第二批頒布36個[6-7]。隨著國家對中藥配方顆粒產業愈加重視，對其質量要求也越來越高，上述196個品種全部收載了鑒別、特征（指紋）圖譜、檢查、浸出物、（多成分）含量測定等項目，使得其質量控制更加全面。

1.2 中藥配方顆粒省級標準的探索與研究

2021年2月1日，國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局、國家衛生健康委員會、國家醫療保障局聯合發布《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》（2021年第22號）（以下簡稱《公告》）[1]。《公告》要求，中藥配方顆粒應執行國家標準，國家標準沒有規定的，應由省級藥監部門自行制定標準。中藥配方顆粒省級標準的制定應嚴格按照《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》（以下簡稱《技術要求》）執行[8]。經過不斷地研究及探索，中藥配方顆粒省級標準制定工作成績斐然。山東、四川、陜西、河北、山西等10余個省區市積極出臺除國家標準外的中藥配方顆粒省級標準的公示稿及頒布件。截至2021年11月，省級中藥配方顆粒共公示標準4117個，頒布其中2837個，山東省共分14批公示中藥配方顆粒標準243個，分2批頒布其中159個[9-11]。

1.3 中藥配方顆粒標準制定的相關流程及關鍵步驟

中藥配方顆粒國家藥品標準制定過程中，要經過標準研究起草、生產驗證、標準復核、專家審評、公示征求意見、審核、標準頒布等流程。為了保證標準的科學性、重現性和可行性，企業自身起草或委托起草標準草案后，需由藥品檢驗機構或其他具有相應資質的檢驗機構對制定的標準草案進行驗證，以確保標準在后續執行中的適用性[12]。標準復核工作是中藥配方顆粒標準制定流程中的重要一環。

2 標準草案常見問題、原因及對策分析

筆者所在項目組承擔了山東省中藥配方顆粒的標準復核及審評組織工作，本文針對藥材基原、生產工藝、定性/定量指標成分合理性等中遇到的問題進行深入探討及分析。

2.1 藥材基原相關問題及建議

2.1.1 原料基原問題 《技術要求》規定，供中藥配方顆粒用的中藥材原料應固定基原。復核中發現，部分樣品與其標示基原不符。如《中國藥典》中山楂品種項下共有2種植物來源，分別為山里紅Bge. var.N. E. Br.和山楂Bge.。在某企業提供的標示基原為山楂的山楂配方顆粒標準草案中發現，樣品使用的藥材基原疑似為山里紅。后經咨詢專家及市場調研，山楂為市場不常見品種。文獻報道，我國使用的山楂資源，90%以上來自栽培變種山里紅[13]，山楂多為野生，分布及數量極少。建議企業廣泛查閱文獻，赴原產地收集原料，核對藥材基原，必要時送檢有資質的單位進行分子生物學鑒定，以保證研究用樣品的基原準確無誤。

2.1.2 對照藥材基原問題 多基原中藥材的不同基原間存在成分差異。在標準復核過程中發現，某企業提交的威靈仙（基原為東北鐵線蓮Rupr.）配方顆粒標準草案中，【特征圖譜】項下使用的對照藥材為威靈仙Osbeck，導致樣品與對照藥材色譜行為差異很大。威靈仙（威靈仙）對照藥材色譜中，靈仙新苷色譜峰峰面積非常小，而威靈仙（東北鐵線蓮）配方顆粒樣品色譜中的靈仙新苷峰峰面積較大，見圖1。

S1-威靈仙（東北鐵線蓮）配方顆粒 S2-靈仙新苷對照品 S3-威靈仙（威靈仙）對照藥材 S4-威靈仙（東北鐵線蓮）藥材

遵循《技術要求》相關規定，供中藥配方顆粒生產用中藥材原料應固定基原。而不同基原間成分的差異，會導致【特征圖譜】項中特征峰不盡相同，作為隨行參照物的對照藥材，應盡量保證生產與檢驗間的一致性，從而滿足方法適用性的要求。

2.2 生產工藝相關問題及分析

2.2.1 與生產工藝差異相關的性狀問題 在穿心蓮配方顆粒復核檢驗過程中，發現收集的不同廠家間的配方顆粒樣品顏色差異明顯，顏色跨度比較大。A廠家顆粒顏色為灰綠色至褐綠色，B廠家為棕色至棕褐色，C廠家為灰褐色，D廠家為灰黃色至棕褐色（圖2）。企業提供的標準草案中，【性狀】項下規定：“本品為灰綠色至灰黃色的顆粒”，不能涵蓋各廠家樣品的顏色范圍。因此在頒布標準中，將其【性狀】項修訂為：“本品為灰綠色至棕褐色顆粒”。

在白扁豆配方顆粒復核檢驗中，發現標準草案中延續白扁豆藥材的部分描述來規定顆粒的味道“嚼之有豆腥氣”，但是性狀檢驗中實際口感并無豆腥氣。白扁豆藥材及飲片嚼之確有豆腥氣，但是經過相應工藝處理制成配方顆粒后，豆腥氣基本消除。在中藥配方顆粒的生產過程中，藥材需要經過炮制、提取、分離、濃縮、干燥、成型等諸多工藝環節[14]，企業間在原藥材質量、生產設備、煎煮時間、濾過方式、濃縮干燥（噴霧干燥、帶式干燥、真空干燥等）、輔料使用、制粒成型（濕法制粒、干法制粒等）上差異的影響，容易導致不同企業間產品外觀及氣味差異。故標準中對氣味描述時應重新進行驗證，不宜直接沿用相應藥材描述。

圖2 不同廠家的穿心蓮配方顆粒

2.2.2 與生產工藝差異相關的含量測定問題 某企業提供的徐長卿配方顆粒標準草案研究資料中，【含量測定】的指標成分為丹皮酚，規定含丹皮酚（C9H10O3）應為6.0～44.0 mg/g，其樣品測定結果為6.9～7.6 mg/g。另一家企業提供的樣品，丹皮酚質量分數僅為0.03～0.04 mg/g。兩家企業樣品中丹皮酚含量差異巨大。

徐長卿藥材中富含大量揮發油，研究表明其總揮發油成分中，丹皮酚約占九成[15]，在傳統處方中，此類飲片通常需要后下。《技術要求》規定，對于中藥飲片含揮發油且其傳統煎煮需后下的，商業規模生產時可先行提取揮發油，然后按“標準湯劑”中揮發油含量轉移率范圍，計算所含揮發油量，按比例重新加入。經與生產企業核對工藝，丹皮酚含量測定結果較低的樣品，工藝中均缺少“先行提取揮發油，后按比例加入”的步驟，故建議企業在中藥配方顆粒生產工藝研究過程中，應以標準湯劑為對照，以主要成分含量的一致性為考察指標，對原料、中間體及成品制備過程中的量質傳遞進行全面研究，制定合適的生產工藝，最大限度實現配方顆粒與飲片的功效一致化。

2.3 定性/定量指標成分的合理性探討

2.3.1 定性指標與《中國藥典》不一致的問題 某企業提供的蜜遠志配方顆粒標準草案中，【鑒別】項同時采用遠志酮III對照品和遠志對照藥材作為對照。但是項目組在復核中發現，薄層色譜中，遠志酮III對照品的斑點不清晰，樣品色譜中，在與遠志酮III對照品相應的位置，斑點亦不清晰，且附近有干擾。《中國藥典》2015年版遠志的【薄層鑒別】項曾采用遠志酮III對照品作為對照，而《中國藥典》2020年版，相應項目已經修訂為使用遠志對照藥材作為對照，刪除了遠志酮III對照品作為對照[16-17]，應當是對《中國藥典》2015年版方法驗證和優化后進行了完善。

《中國藥典》作為國家藥品標準，標準的研究、起草、修訂復核及審定工作工程中貫徹“四個最嚴”的要求，所選擇的分析方法兼顧科學性、先進性、實用性[18]，應當是中藥配方顆粒標準起草及制定過程選擇分析方法及測定指標的首選依據。在配方顆粒標準起草過程中，選擇檢驗方法時應密切關注《中國藥典》修訂所帶來的方法改進及調整。

2.3.2 【含量測定】項所選指標成分的合理性探討 企業提供的大腹皮配方顆粒標準草案中，【含量測定】項的測定指標為計算去甲檳榔次堿、檳榔次堿、檳榔堿的總量。對不同企業提供的大腹皮配方顆粒樣品進行復核檢驗，發現其他企業樣品中檳榔堿目標峰缺失（圖3）。

田蓮超等[19]采用高效液相色譜法測定了大腹皮（檳榔果皮）及檳榔種子中4種生物堿（檳榔堿、去甲檳榔堿、檳榔次堿、去甲檳榔次堿）的含量，結果發現，大腹皮以檳榔次堿為主，幾乎不含檳榔堿，建議通過測定檳榔次堿和去甲檳榔次堿的總量來控制大腹皮的質量。古桂花等[20]考察了不同烘烤時間和不同煮沸時間條件下，大腹皮中3種生物堿（檳榔堿、檳榔次堿、去甲基檳榔次堿）含量的變化，測定結果顯示檳榔堿易溶于水且性質不穩定，可被堿水解，又易隨水蒸氣揮發，生物堿的含量隨煎煮時間的延長而降低，煮沸0.5 h后損失率高達80%。選取檳榔堿作為定量指標，其合理性值得商榷。

S1-混合對照品溶液 S2-A廠家 S3-B廠家 S4-C廠家

Fig. 3 HPLC chromatogram of Dafupi formula granules

3 對中藥配方顆粒標準制定的思考與展望

中藥配方顆粒作為在中藥飲片基礎上進一步加工制成的顆粒，其標準化是整個產業進步的需求。在《技術要求》的指導下，高起點、高質量制定統一的配方顆粒標準，可以帶動中藥全行業的進步。為做好中藥配方顆粒國家及省級標準的制定，更好地控制產品質量，提出以下幾點看法。

3.1 固定藥材基原、產地及相關炮制方法，做好藥材源頭把控

《技術要求》中規定，供中藥配方顆粒生產用中藥材原料應固定基原、采收時間、加工方法、藥用部位等。這就要求強化中藥質量源頭管理，加強質量管理規范基地建設，實現中藥材種植養殖規范化；采收加工環節應結合“道地藥材”概念與可溯源的要求，探索建立與規范化種植/養殖基地相配套的產地加工中心，建立、完善中藥材生產與產地加工技術規范[3]，細化貴細藥材等特殊類別中藥材的加工處理標準，如趁鮮切制、直接干燥、發汗、煮后干燥、炙制等[21-23]，實現從田間地頭到生產車間的全程化管理，從源頭上確保藥材基原準確無誤、質量安全可控、炮制方法科學合理，保障中藥配方顆粒質量的一致性和穩定性。

3.2 持續進行【特征圖譜】項的研究，致力尋求更加專屬、經濟的檢驗方法

特征圖譜是選取供試品圖譜中某些重要的特征信息，與對照藥材的特征峰信息進行比對，同時選用一個或多個對照品進行定位，利用相對保留時間法對多個目標成分進行識別判斷。特征圖譜作為控制中藥質量的重要鑒別手段，可實現同時對中成藥、中藥材中大量化學成分信息的提取、識別及量化[24]，在已頒布的中藥配方顆粒國家標準中，絕大部分均采用了特征圖譜作為鑒別手段[25]。

但是，有些品種的【特征圖譜】項存在一些問題：有些采用了專屬性差的指標成分，無法評價原料藥材的真偽優劣；有些使用的對照物質數量很多，導致檢驗成本高昂，給生產企業日常檢驗帶來了沉重的經濟負擔；有些在不同色譜柱和不同色譜儀上重現性差。為了尋求更專屬的鑒別方法，可在【特征圖譜】項的研究中引入一些新方法，如基于中藥質量標志物理論[26-27]提出的化學標識物[28]，提高方法專屬性，有效保障所用原料藥材的真偽。為了有效解決對照品短缺、昂貴、不穩定等問題，可嘗試采用新的替代標準物質法[29]，如采用“雙標線性校正法”[30]來進行特征峰的定位，以提高保留時間預測準確率和色譜柱符合率。

3.3 積極開展頂層規劃和基礎研究，做好生產全過程質量控制

在中藥配方顆粒標準研究過程中，需要以標準湯劑作為研究基礎，進行原料藥材、中間產品、顆粒成品與“標準湯劑”的比對研究，分別建立相應內控標準，以明確關鍵質量屬性，并說明生產全過程量質傳遞和各項指標設定的合理性。應以標準湯劑為對照，以干浸膏出膏率、主要質量標志成分的含量轉移率、指紋圖譜或特征圖譜的一致性作為考察指標，在對量質傳遞和物料平衡進行全面研究的基礎上，確定相關工藝參數。在大生產過程中，著重制定生產工藝的標準化程序，設置并固定工藝中飲片的煎煮時間、煎煮次數、料液分離及濃縮、干燥方式、輔料使用、制粒成型等，嚴格實施標準操作規范，確保產品持續滿足質量標準要求。

3.4 構建以企業為核心、相關各方合作共享的質量標準制定體系

自2001年首批6家試點企業開始自主生產中藥配方顆粒，到2021年11月1日結束試點放開生產，196個國家標準及山東、四川、陜西等省標準的正式頒布，中間經歷了漫長而曲折的過程。這些標準出臺前，不同生產企業間存在著原料基原、藥材質量、生產工藝、儀器設備、顆粒與飲片折算比、標準控制指標等諸多差異，制約了中藥配方顆粒產品質量的提高。制定完善的中藥配方顆粒法定標準，能夠促進整個中藥配方顆粒行業的發展。

《公告》及《技術要求》的實施，標志著我國中藥配方顆粒標準制定進入了新的階段。為了質量標準制定工作更快速高效地推進，應構建以企業為主體的質量標準研究體系，由企業負責研究數據及報送標準的真實、完整、高效，按照質量標準起草的研究技術要求進行品種研究，明確起草什么品種、選擇什么基原、用什么檢測方法等，并積極向藥品監督管理部門報送相關資料；藥品檢驗及第3方檢驗機構要堅持公平、公正、公開的業務原則，按照質量標準草案的復核技術要求積極承擔標準復核工作，給出科學、公正、合理的復核意見及改進措施。相關各方應合作共享，加快中藥配方顆粒標準的制定和完善，共同促進中藥配方顆粒產業的發展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis on formulation of standard of traditional Chinese medicine formula granules from perspective of quality standard review and evaluation (Ⅰ)

YU Shan-shan1, LIU Hong-chao2, GUO Dong-xiao2, GUO Yan-heng3, YUAN Yan-yan4, LIN Yong-qiang2, ZHANG Qiu-hong1

1. Jinan Supervision and Inspection Center for Food and Drug Control, Jinan 250102, China 2. Shandong Engineering Research Center for Generic Technologies of Traditional Chinese Medicine Formula Granules, Shandong Engineering Laboratory for Standard Innovation and Quality Evaluation of TCM, NMPA Key Laboratory for Quality Evaluation of Gelatin Product, Shandong Provincial Institute for Food and Drug Control, Jinan 250101, China 3. Heze Institute for Food and Drug Control, Heze 274000, China 4. Zibo Institute for Food and Drug Control, Zibo 255000, China

After the completion of pilot work of traditional Chinese medicine formula granules (TCMFGs) and the implementation of technical requirements for the formulation of quality standards, the formulation of national and provincial standards have achieved milestones. Research process on national standard of TCMFGs and exploration and research results of the provincial standard are summarized in this paper. The entry point is the standard review and problems encountered in the review during the formulation of standard of TCMFGs in Shandong Province, such as raw material of TCM, production process, rationality of qualitative/quantitative index composition, etc. Specific reasons for above problems are excavated in this article, controlling the source of TCMFGs, seeking more exclusive and economic inspection methods, strengthening quality control throughout the production process are also proposed. The establishment of a quality standard formulation system with enterprises as the core and relevant parties should be cooperated and shared, so as to promote the formulation and improvement of the standard of TCMFGs, with a view to promoting the high-quality development of TCMFGs industry.

traditional Chinese medicine formula granules; standard formulation; standard review and evaluation; problem and countermeasure analysis; industrial development

R288

A

0253 - 2670(2022)14 - 4243 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.002

2022-01-20

山東省重點研發計劃重大科技創新工程項目（2021CXGC010511）；山東省重點研發計劃項目（2020RKB24001）；山東省人文社會科學課題（2021-YYGL-44）；山東省食品藥品檢驗研究院平臺課題（SDIFDC-KY-1-2021023，SDIFDC-KY-1-2021026）

于姍姍，女，副主任藥師，研究方向為中藥質量控制與研究。Tel: (0531)55515960 E-mail: yssyb@126.com

林永強，男，主任藥師，博士，研究方向為中藥質量控制及評價研究。E-mail: 13864067104@163.com

張秋紅，主任中藥師，碩士，研究方向為中藥質量控制與研究。E-mail: zhangqh9886@163.com

[責任編輯 崔艷麗]