2005—2020年中藥復方新藥臨床試驗申請未獲批準品種的回顧分析

周躍華，劉炳林，周 剛，胡流芳，張曉東

·專 論·

2005—2020年中藥復方新藥臨床試驗申請未獲批準品種的回顧分析

周躍華，劉炳林，周 剛，胡流芳，張曉東*

國家藥品監督管理局 藥品審評中心，北京 100022

中藥復方新藥是中藥新藥研究和申報的主要類別。以2005—2020年申請臨床試驗（investigational new drug，IND）未獲批準的中藥復方新藥為研究對象，對其適應癥、處方來源、劑型、生產工藝等進行回顧分析；對涉及藥理毒理、臨床、藥學及綜合方面的主要缺陷進行分類梳理。結果顯示：（1）據不完全統計，2005—2020年申請IND的中藥復方新藥總數為895個，不批準369個，不批準率為41.23%。（2）不同適應癥、處方來源、劑型、生產工藝的中藥復方新藥，在IND不批準率方面有一定差異。（3）從研究的主要缺陷分析，IND未獲批準中藥復方新藥品種中，75.88%涉及藥理毒理專業，34.08%涉及臨床專業，22.19%涉及藥學專業，32.80%涉及綜合方面缺陷。（4）涉及藥理毒理缺陷的品種，以藥效實驗項目及模型、毒理實驗質量控制、毒理實驗項目選擇等方面的問題較多；涉及臨床缺陷的，以臨床定位、方藥與病癥不對應等問題較多；涉及藥學缺陷的，以提取純化工藝等方面的問題較多。對IND未獲批準新藥的回顧分析可為今后中藥復方新藥研究提供有益借鑒。

中藥復方新藥；新藥審評；臨床試驗申請；適應癥；處方來源；劑型；生產工藝

中藥復方制劑是中醫臨床用藥的重要形式，在疾病預防和治療中發揮著重要作用。中藥復方新藥是中藥新藥研究的主要類別，其研發周期長、投入大、風險高，且影響因素眾多。隨著中共中央國務院《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》[1]及《藥品注冊管理辦法》[2]等政策、法規的發布實施，中藥新藥的研發迎來了良好發展機遇?；仡櫼酝兴帍头叫滤幯邪l中存在的問題和不足，對于今后的新藥研發具有較好的借鑒意義。因此，在對2005—2020年申請臨床試驗（investigational new drug，IND）的中藥復方新藥進行系統回顧[3]的基礎上，對中藥復方新藥IND未獲批準品種的特點及主要研究缺陷進行了分析。

1 數據來源與研究方法

1.1 數據來源

國家藥品監督管理局藥品審評中心（center for drug evaluation，CDE）審評信息支持系統審評信息庫。

1.2 數據范圍

選取同時符合以下條件的品種為分析對象：（1）由國內藥品生產企業提出的中藥復方新藥IND申請；（2）CDE接受申報資料的時間為2005年5月1日—2020年12月31日；（3）至2020年底已完成審評，有明確審評結論并已報送國家藥品監督管理局；（4）注冊分類為中藥復方新藥，即原6類新藥，或現1.1類新藥（2020年7月1日—2020年12月31日）。此外，根據“一個受理號對應一個新藥制劑品種”的原則對上述IND申請的受理號進行刪減，具體情形為：同一品種同時申請多個規格的，按一個品種計；正在審評、未經審評而撤回等未完成審評的品種不計算在內；2020年7月1日—2020年12月31日為中藥注冊分類及申報資料要求的過渡期，這段時間申請的品種按原中藥注冊分類進行歸類。

1.3 數據處理

采用Microsoft Excel 2016軟件處理數據。

2 中藥復方新藥IND未獲批準品種概況

2005—2020年，CDE受理中藥1～6類IND注冊申請的品種數共1096個[1]。其中，中藥復方新藥895個，包括批準品種526個，不批準品種369個。

2.1 適應癥分布

按文獻[3]的適應癥分類原則，將2005—2020年IND中藥復方新藥（895個）按適應癥分為15類（同品種中涉及多個適應癥的以最主要的適應癥為準）。此外，用于疼痛、中毒、血液病等難以歸類的3個品種未在圖1中呈現。不批準率＝某適應癥中藥復方新藥IND不批準品種數/某適應癥中藥復方新藥IND（批準＋不批準）總數。2005—2020年IND中藥復方新藥的適應癥分布見圖1。

從圖1可見，中藥IND申請品種的適應癥相對集中，61.00%品種集中在呼吸、消化、婦科、精神神經、心血管5個方面，其他的適應癥申報量相對較少。這反映了上述疾病的臨床發病率較高，且中藥在上述適應癥領域具有一定的臨床應用優勢或特點。其中，呼吸系統的申報量最高，有133個品種；其次，為消化系統125個；第3為婦科用藥120個。皮膚、外科、艾滋病、腎臟病等的申報量較少，僅占9.39%。從不批準率看，呼吸、精神神經、五官、風濕免疫適應癥品種的不批準率小于40.00%。而內分泌、腫瘤、艾滋病適應癥品種的不批準率大于50.00%。

圖1 2005—2020年IND中藥復方新藥的適應癥分布

2.2 處方來源

按文獻報道[3]的處方來源分類原則，將2005—2020年IND中藥復方新藥（895個）按處方來源分為8類。未明確處方來源的18個品種不在圖中呈現。不批準率＝某類處方來源IND不批準中藥復方新藥品種數/某類處方來源IND（批準＋不批準）中藥復方新藥品種總數。見圖2。

由圖2可見，中藥復方新藥的處方來源于具有既往人用經驗的臨床經驗方、院內制劑、古方化裁等的申報量居多。從不批準率分析，具有既往人用經驗的臨床經驗方和院內制劑不批準率較低。而缺少臨床應用經驗的科研方不批準率較高。其他處方來源的品種數量較少，不批準率波動較大。中藥復方新藥處方的既往人用經驗對研發具有重要影響。

2.3 劑型分布

2005—2020年申請IND中藥復方新藥涉及劑型25種，分布情況見圖3。申報品種數在5個以下的劑型有糖漿劑、鼻用制劑、酒劑、沖洗劑等10種劑型，涉及23個品種不在圖中呈現。不批準率＝某類劑型IND不批準中藥復方新藥品種數/某類劑型IND（批準＋不批準）中藥復方新藥品種總數。

由圖3可見，中藥復方新藥以膠囊劑、顆粒劑、片劑的劑型申報量較多，占76.70%。顆粒劑、片劑、合劑、栓劑、噴霧劑、凝膠劑、煎膏劑、散劑的不批準率在40.00%以下；中藥復方注射劑的不批準率為100.00%。上述劑型中，顆粒劑、合劑、煎膏劑的載藥量較大，適合于復方中藥日服劑量較大的特點；片劑、栓劑、噴霧劑、凝膠劑的用藥較方便。而中藥注射劑的給藥途徑不同于傳統中藥，為高風險制劑，特別是中藥復方新藥注射劑成分復雜，基礎研究薄弱，質量可控性較差。應遵循“能口服不注射，能肌注不靜注”的原則。開發中藥復方注射劑宜慎重。眼用制劑的研發風險也相對較高。此外，3個搽劑品種的不批準理由主要涉及毒理研究，與劑型無關。

圖2 2005—2020年IND中藥復方新藥的處方來源

圖3 2005—2020年IND中藥復方新藥的劑型分布

2.4 生產工藝情況

本文將2005—2020年IND中藥復方新藥的生產工藝按藥用物質及既往人用經驗情況分為以下類型。（1）傳統工藝：僅采用水煎煮提取或粉末入藥，生產過程中未使用有機溶劑；黑膏藥用麻油提取、鮮藥材榨汁、富含油脂藥材榨油等按傳統工藝計；（2）乙醇提取或乙醇除雜：采用不同濃度乙醇提取，或采用水提醇沉工藝進行除雜；（3）提取揮發油：提取以水、乙醇作為溶媒或粉末入藥，同時提取揮發油的；（4）特殊提取工藝：主要采用超臨界二氧化碳等提取，或以酸水、堿水等為提取溶媒。（5）特殊純化工藝：采用大孔吸附樹脂、聚酰胺、離子交換樹脂純化，或采用澄清劑、酸堿處理等工藝除雜。對于生產工藝中出現多條工藝路線的，按對制劑質量影響的大小進行分類，特殊純化工藝＞特殊提取工藝＞提取揮發油＞乙醇提取或乙醇除雜＞傳統工藝。統計時未納入30個中藥復方注射劑，以及5個以有效成分或提取物組方的品種。故上述品種包含525個批準臨床試驗和335個不批準臨床試驗中藥復方新藥。不批準率＝某類工藝IND不批準中藥復方新藥品種數/某類工藝IND（批準＋不批準）中藥復方品種總數。見表1。

表1 2005—2020年IND中藥復方新藥的生產工藝情況

Table 1 Production process of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

生產工藝的類型IND批準品種數IND不批準品種數IND品種總數IND不批準率/%不同工藝類型占比/% 傳統工藝 73 4111435.96 13.26 乙醇提取或乙醇除雜25116541639.66 48.37 提取揮發油152 7622833.33 26.51 特殊提取工藝 6 14 2070.00 2.33 特殊純化工藝 43 39 8247.56 9.53 合計/平均52533586038.95100.00

由表1可見，采用傳統工藝、乙醇提取或乙醇除雜、提取揮發油工藝的品種不批準率均小于40%，所用生產工藝基本符合中藥復方制劑的特點。在尊重傳統用藥經驗的基礎上，結合現代研究成果，盡量保留已知有效成分。而特殊提取工藝、特殊純化工藝的不批準率較高。其中，14個采用特殊提取工藝的不批準品種中，有8個采用超臨界提取。采用特殊純化工藝的不批準品種中，有7個主動撤回或補充資料超時未回，有5個品種出現非預期毒性反應。從上述情況分析，采用特殊提取或純化工藝的品種，由于其藥用物質與既往臨床用藥差異較大，且需要開展的研究工作較多，研發風險相對較高。

3 中藥復方新藥IND未獲批準品種的主要缺陷分析

藥品技術審評是一個綜合分析和研判藥品獲益風險比，并進行技術決策的過程。對某個新藥IND申請做出“不批準”的結論，是依據新藥多學科研究結果（臨床、藥理毒理、藥學等）做出的綜合判斷[4]。大部分IND中藥復方新藥是因為多個專業的研究中均存在重大缺陷或現有研究缺陷過多缺乏評價基礎，且不能在法規規定的時限內補充完善，難以支持擬進行的臨床試驗而不能獲得臨床試驗許可。因而，并非中藥復方新藥IND研究中出現與未獲批準品種相同的缺陷就一定會不批準。

新藥申請臨床試驗相關研究中存在的缺陷具有一定共性。近幾年pre-IND溝通交流會后仍有相當比例的中藥復方新藥申請人重新針對存在的缺陷進行補充研究，而未在溝通會后正式提交IND申請。此種情形與以往IND未獲批準而重新研究的情況相似。2021年審結的49個中藥IND品種中，34件批準，9件不批準，6件其他（其他為申請人未按規定交納費用、撤回申請等原因導致審評審批終止的情形）[5]。提示中藥復方新藥IND注冊申請仍然存在研發風險。

3.1 主要缺陷的整體概況

2005—2020年中藥復方新藥IND不批準品種有369個，除58個品種在審評過程中申請人主動申請撤回或收到補充資料通知后放棄研發外，本次統計的IND不批準品種數為311個。本文從藥理毒理、臨床、藥學、綜合4個方面進行分析，311個未獲批準中藥復方新藥IND研究的主要缺陷為涉及藥理毒理專業的品種為236個（75.88%）；涉及臨床專業106個（34.08%）；涉及藥學專業69個（22.19%）；涉及綜合方面的102個（32.80%）。由于未獲準臨床試驗品種的主要缺陷往往涉及多個專業，故上述涉及單專業缺陷的品種數之和大于品種總數。

3.2 涉及藥理毒理內容的主要缺陷分析

臨床試驗前的非臨床安全性及有效性研究對于評估中藥復方新藥能否進入臨床試驗具有重要意義，是預測擬開展臨床試驗品種安全性、有效性的主要依據之一。藥理毒理方面的主要缺陷涉及非臨床有效性、非臨床安全性、藥動學3大類原因，涉及19種具體原因，見表2。

表2 2005—2020年中藥復方新藥IND研究涉及藥理毒理內容的主要缺陷情況

Table 2 Main defects related to pharmacological and toxicological study of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

大類原因小類具體原因數量占比/% 非臨床有效性實驗設計與實施1.1藥效實驗項目或模型缺陷，如缺少針對性強的主要藥效實驗或實驗模型存在重大缺陷10132.48 1.2實驗動物缺陷，如動物種類或數量不符合要求 1 0.32 1.3受試物及給藥方案問題，受試物、給藥劑量或時間、陽性藥等的選擇不當 13 4.18 1.4觀察指標缺乏針對性 27 8.68 1.5給藥途徑及組方缺陷，如組方配伍、配比、給藥途徑選擇的合理性不充分 3912.54 1.6質量控制缺陷，如實驗記錄不規范，數據難以溯源等 17 5.47 非臨床有效性實驗結果2.1藥理作用活性弱或無相關藥理活性 18 5.79 2.2有效性實驗結論與數據矛盾 9 2.89 非臨床安全性實驗設計與實施3.1毒理實驗項目設計缺陷，如缺少生殖毒性實驗 4213.50 3.2實驗動物缺陷，動物種類、周齡（兒童用藥）、性別（婦科用藥）、樣本量等不符合要求 16 5.14 3.3實驗周期、恢復期欠合理 23 7.40 3.4受試物及給藥方案缺陷，受試物、給藥劑量、次數或時間、給藥方式等選擇不當 3511.25 3.5觀察指標不合理、不全面 21 6.75 3.6質量控制缺陷，記錄不規范、數據難以溯源，病理切片質量較差等 6420.58 非臨床安全性實驗結果4.1出現動物死亡，無法排除與藥物的相關性 8 2.57 4.2動物臟器或觀察指標出現非預期毒性反應 20 6.43 4.3安全劑量偏低，無法評價藥物的安全性 22 7.07 4.4實驗結果與常規矛盾，無法解釋 25 8.04 藥動學5.1藥動學實驗存在嚴重缺陷（注射劑未進行藥動學研究） 13 4.18

由表2可知，主要研究缺陷中涉及毒理實驗項目選擇、毒理實驗質量控制、藥效實驗項目及模型缺陷等比例較高。

3.2.1 毒理實驗項目缺陷 非臨床安全性實驗是支持藥物進入臨床試驗的關鍵研究。在確定臨床試驗給藥劑量、最長給藥時間、降低臨床試驗風險等方面發揮著重要作用。

此類缺陷主要表現為非臨床安全實驗設計不全面，不符合毒理研究相關指導原則的要求（如藥物生殖毒性研究技術指導原則[6]等）。如某顆粒劑處方來源于臨床經驗方，用藥人群涉及孕婦。但處方中含有大黃，大黃為“孕婦慎用”的藥味，可能引起流產。大黃蒽醌類成分是否對胎兒產生不良影響，需要提供充分的非臨床安全性研究資料；但該品種僅進行了小鼠致畸敏感期生殖毒性實驗，且生殖毒性實驗的給藥劑量與藥效學給藥劑量相當，未能達到盡量暴露藥物毒性的實驗目的，應繼續完善生育力和早期胚胎發育、胚胎-胎仔發育、圍產期發育（包括母體功能）等相關研究。此外，用于治療男性不育癥、子宮內膜異位癥、多囊卵巢綜合征等的藥物，應關注患者的生育需求，開展生殖毒性等非臨床安全性研究。

3.2.2 毒理實驗質量控制缺陷 2005—2020年部分IND中藥復方新藥的非臨床安全性研究是在未獲得優良實驗室規范（good laboratory practice，GLP）認證的實驗室完成的。因而，相關品種毒理實驗的質量控制相對較差。新的《藥品注冊管理辦法》實施后，已要求新藥的非臨床安全性研究應在GLP實驗室開展，此類缺陷今后應會大幅度減少。

3.2.3 藥效實驗項目及模型缺陷 藥效學研究是新藥研發的重要內容。雖然對于已有充分人用經驗并符合中醫理論的品種而言，藥效研究缺陷不是影響新藥能否開展臨床試驗的關鍵。但藥效研究有利于了解中藥的作用機制和療效特點，有助于中藥“說清楚，講明白”。尤其是對于臨床已有較好治療手段的疾病或危急重癥，需要有較好的藥效研究數據支持，避免延誤治療時機。主要藥效學研究結果為藥物進入臨床試驗的有效性提供支持，對預測首次臨床試驗起效劑量及優化臨床試驗方案具有重要作用，并為毒理學研究的劑量設計及檢測指標設置等提供依據。次要藥效學研究有利于了解藥物的作用特點，預測非預期人體不良反應，為制定臨床風險管控計劃提供參考[7]。藥效實驗一般應選用經典、公認的動物模型。

非臨床有效性實驗項目或模型選擇不當為較常見的缺陷。如某片劑處方來源于臨床經驗方，擬用于2型糖尿病。該品種進行了高脂加鏈脲霉素誘發糖尿病模型小鼠、高糖加小劑量四氧嘧啶誘發糖尿病模型小鼠、高果糖誘發高血糖模型大鼠的藥效試驗，以及降糖、降糖增效作用研究，但是，未采用較為經典的2型糖尿病模型，尤其是自發性模型。完成的藥效實驗對新藥有效性的支持力度較弱。

3.2.4 受試物及給藥方案缺陷 主要表現：①毒理給藥劑量偏低，長期毒性實驗的高劑量組與藥效學給藥劑量接近，未能充分暴露藥物的毒性反應。②給藥體積過大。③不同劑量組給藥次數、給藥容量不一致。④其他，如給藥途徑、方法等與臨床用藥實際相差過大，受試物與臨床試驗用樣品之間的質量差異過大等。

3.2.5 其他缺陷 藥效毒理研究方面涉及的主要缺陷還包括：（1）觀察指標缺乏針對性，如兒童用藥的毒理研究中未針對內分泌激素等生長發育密切相關的指標進行觀察。（2）出現非預期毒性反應，如兒童用藥，出現卵巢、睪丸異常病變，發生率明顯偏高；出現肝臟、腎臟等臟器毒性反應等。（3）實驗結果矛盾，如動物出現異常病理反應或生化指標改變，且與組織病理學結果矛盾，難以解釋等。

3.3 涉及臨床內容的主要缺陷分析

臨床方面的主要缺陷涉及中醫理論、既往人用經驗、臨床試驗方案3大類11種具體原因，見表3。

由表3可知，臨床定位方面的缺陷比例最高，為13.18%。這里的臨床定位也是臨床研究目的，雖然總體可以包括在臨床試驗方案中，但實際為選題目的和依據的內容。由于中藥復方新藥IND獲批后，臨床試驗方案仍可以調整、優化，故不批準理由中大多未涉及臨床方案設計的具體缺陷，并非中藥復方新藥的臨床試驗方案中的缺陷較少。

表3 2005—2020年中藥復方新藥IND研究涉及臨床的主要缺陷情況

Table 3 Main defects involved in clinical study of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

小類具體原因數量占比/% 中醫理論6.1處方藥味配伍缺乏中醫理論支持14 4.50 6.2處方藥味配比依據不充分 2 0.64 6.3方藥與病證不對應3310.61 6.4用藥療程缺少中醫理論支持 9 2.89 既往人用經驗7.1既往人用經驗的數據規范性較差，或診斷標準存在缺陷（同時藥效不支持）25 8.04 臨床方案8.1臨床定位過于寬泛、適應癥定位不準確4113.18 8.2納入/排除標準不合理 1 0.32 8.3療程或觀察周期設置欠妥 4 1.29 8.4聯合用藥方案缺少依據 2 0.64 8.5受試者獲益風險失當 4 1.29 8.6臨床方案整體設計多處嚴重缺陷 4 1.29

3.3.1 臨床定位 臨床定位是影響中藥新藥臨床試驗的關鍵內容之一。確定藥物的臨床定位一般需要考慮疾病發生發展的演變規律、現階段醫學研究進展、中醫藥在目標適應癥方面的優勢或特點、藥物潛在的臨床價值、中醫藥對疾病理法方藥的基本認識等；需明確是治療用藥還是預防用藥，是影響疾病進程還是改善臨床癥狀，是聯合現有治療方法還是單獨使用等[8]。在中藥新藥早期開發階段就應對潛在的臨床價值進行系統分析，結合既往人用經驗、處方特點、適用人群等確定合適的臨床定位。

臨床定位過于寬泛。中藥復方新藥的臨床定位寬泛是影響臨床試驗申請獲批的主要缺陷之一。如用于心腦血管病、婦科炎癥、冠心病等，這些范圍過大，包括不同發病機制、不同臨床表現的多種疾病或一類疾病的多種情況。如冠心病包括了心絞痛、心肌梗死等，致使藥物的臨床前藥效研究和進一步的臨床研究設計和臨床試驗困難重重。一般應根據臨床實際確定疾病的范圍，且疾病的范圍不能過大，同時還需要明確疾病的分型、分類、分期、病情等[9]。

臨床定位不準確。主要表現在：①疾病概念不準確。如遺忘型輕度認知損傷（amnestic mild cognitive impairment，MCI）。MCI特指出現記憶障礙和（或）輕度其他認知功能損害，屬于一類癥狀體征，尚不是一個確定的疾病類型。有人根據其臨床表現的不同將輕度認知損害分為3個亞型：MCI、單個非記憶區域的輕度認知損害和多個認知領域的輕度損害。其中，以MCI最為常見，主要以記憶損害為主，其他認知領域相對保持完整，可能為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）前驅期，也可能為血管性認知障礙的一種，尚不是一種準確的疾病。疾病的分類可參考國家中醫藥管理局、國家衛生健康委員會印發的《中醫病證分類與代碼》和《中醫臨床診療術語》（國中醫藥醫政發[2020]3號）[10]及國家衛生健康委員會印發的《國際疾病分類第11次修訂本（International Classification of Diseases，ICD-11）》中文版（國衛醫發[2018]52號）[11]。②臨床定位不符合臨床實際。如某軟膏劑處方為古方化裁而成（古方為湯散口服）。擬鼻腔局部外用，治療急性鼻淵。急鼻淵系指以鼻塞、膿涕、頭痛、鼻道見有膿性或黏膿性分泌物等為主要臨床表現的急性鼻病，相當于西醫的急性鼻竇炎。鼻竇炎的病灶在竇腔中，局部用藥難以到達病變部位。此外，鼻腔使用軟膏劑還可能影響其通氣功能，影響局部分泌物的排除。急性鼻竇炎發病時癥狀多較嚴重，局部給藥不容易達到治療目的。臨床常用抗炎藥、抗菌藥、黏液促排劑、全身抗組胺藥等[12]。該軟膏定位于單獨使用的鼻竇炎治療用藥，未提供既往臨床使用資料，未采用抗菌素等綜合治療措施，不符合臨床實際。此外，臨床定位不準確還表現為疾病病理發展階段的定位不恰當、臨床研究缺乏可操作性等。

3.3.2 既往人用經驗 中藥復方新藥大多源于臨床實踐，人用經驗是支持中藥復方新藥有效性、安全性的重要依據。尤其是在非臨床安全性、有效性試驗數據支持力度較弱的情況下，既往高質量的臨床人用經驗或真實世界數據往往可以成為支持臨床試驗的重要依據?！叭擞媒涷灐盵13]是具有中醫藥理論支撐的中藥復方制劑在臨床實踐過程中，處方藥味（基原、藥用部位、炮制）及其用量、制備工藝基本明確后，經較長時間和/或較大人群范圍臨床使用所積累的信息，包括處方來源（和演變）、關鍵藥學資料、臨床使用情況、臨床實踐數據以及與其相關的其他臨床研究數據等，用于支持中藥復方制劑新藥的研發決策或注冊申請。應分析規?；a條件下所得藥用物質與臨床用藥形式之間的差異，以及中成藥群體化用藥與臨床辨證論治個體化用藥之間的差異等。既往人用經驗方面的缺陷主要表現為對疾病的認識不充分、臨床人用經驗的數據質量不高、疾病診斷標準不明確等。

3.3.3 方證不對應 中醫藥理論是在長期臨床實踐的基礎上逐步總結、發展完善的，是中藥復方新藥研發的重要依據。中藥復方新藥研發應遵循中醫藥理論。方證相應是證、治、方、藥等辨證論治環節的有機統一，以病證為核心，體現理法方藥的統一[14]。某新藥源于院內制劑，用于胃癌。申報新藥時改用于肺癌晚期。臨床定位過于籠統。此外，肺癌的病因、病機、病理特點與胃癌不同。晚期肺癌患者多以氣陰兩虛為主，治療應以益氣養陰輔以活血化瘀為宜，而該品種的功能為活血化瘀、軟堅散結，方藥與病癥不對應。

3.4 涉及藥學內容的主要缺陷分析

藥學方面的主要缺陷涉及工藝、質量控制、穩定性研究3大類8種具體原因，見表4。

表4 2005—2020年中藥復方新藥IND研究涉及藥學的主要缺陷情況

Table 4 Major defects involved in pharmaceutical study of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

大類原因小類具體原因數量占比/% 工藝方面 9.1工藝路線選擇依據不充分 5 1.61 9.2超微粉碎、滅菌等工藝研究有缺陷15 4.82 9.3提取、純化工藝研究不充分4012.86 9.4制劑處方及成型工藝研究不充分 5 1.61 質量控制方面10.1質量控制項目，未建立安全性相關質控指標 7 2.25 10.2注射劑的藥用物質研究不深入，質量可控性差18 5.79 10.3省藥品檢驗所標準復核或樣品檢驗結果不合格 3 0.96 穩定性方面11.1含有熱敏性或揮發性成分，但穩定性考察中無相應考察指標；未進行注射劑配伍穩定性考察等17 5.47

由表4可知，藥學方面的主要缺陷較為集中，以提取、純化工藝方面的缺陷居多，表現為：①未保留藥材中與功能主治相關的已知有效成分；②工藝路線篩選研究中考察指標選擇失當；③使用大孔吸附樹脂、離子交換樹脂、聚酰胺柱等對中藥復方制劑進行除雜，未對處理前后藥液的化學成分及生物活性進行對比研究，純化工藝的合理性不充分。與該缺陷相關的不批準品種有25個；④工藝路線與既往臨床人用經驗差異較大，未對2種工藝路線進行對比研究。此外，質量標準中未建立藥品中有毒成分的質控項目等也是主要缺陷。

從表4涉及的主要藥學缺陷看，除工藝路線、毒性成分質控外，大多為一般性缺陷，可在臨床試驗期間繼續研究完善。2020年國家藥品監督管理局CDE發布了《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則（試行）》（2020年第37號）[15]，針對中藥新藥申請臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗前、申請上市許可及上市后研究各階段需要完成的藥學主要研究內容提出基本要求。藥學研究是隨著新藥研究工作的進展而持續推進的過程。臨床試驗申請前藥學研究的主要目的是為臨床試驗提供安全且質量基本穩定的樣品，以滿足臨床試驗的需要。

盡管IND中藥復方新藥的主要缺陷中涉及藥學方面的內容相對較少，但是，仍需重視中藥復方新藥的藥學研究。當中藥復方新藥的處方確定后，工藝路線將決定處方藥味中進入藥物制劑的成分種類和含量，特別是提取純化工藝直接影響藥物的藥用物質，并在一定程度上決定了新藥的安全性及有效性。當工藝路線與既往臨床用藥經驗差異較大時，需特別關注其對藥品安全性及有效性的影響。如某口服液來源于臨床經驗方。處方中的多個飲片提取揮發油。為解決揮發油的溶解性問題，使用了多種助溶劑和增溶劑，且用量較大（部分增溶劑用量較大時有一定不良反應），未結合文獻資料或開展試驗研究說明提取揮發油及加入較多增溶劑的合理性。經查，文獻報道處方中某藥材的揮發油可能具有一定的遺傳毒性、生殖毒性和致癌性。同時，重復給藥毒性實驗高劑量組出現患白血病的動物，且不能排除與受試物的關聯。

3.5 涉及綜合方面的主要缺陷分析

綜合方面的主要缺陷涉及給藥途徑、劑型選擇及申報資料完整性等。主要表現為：①給藥途徑選擇的合理性不充分。涉及22個品種（7.07%）；主要為注射劑未進行注射給藥與口服途徑給藥的對比研究。②劑型選擇的合理性不充分。涉及品種數為16個（5.14%），如1～3歲兒童給藥的劑型選擇咀嚼片；用于治療陰道炎的中藥新藥，將藥液裝入壓力較大的器具進行沖洗，可能存在因沖洗而造成逆行感染的風險。③申報資料完整性等問題。涉及74個品種（23.79%），如申報資料的完整性、規范性較差；申報資料缺陷較多，缺乏評價基礎；申報資料與原始資料不一致、資料雷同等。

給藥途徑和劑型選擇是新藥研發立項時應重點關注的內容，需結合適用人群、藥物特點、既往人用經驗等選擇合適的給藥途徑和劑型。新藥研發應嚴格遵守相關法律法規的要求。保證申報資料及相關研究資料的真實、完整、規范。藥物研發周期長，試驗項目多，在藥物研發過程中應重視原始數據的整理、歸納，加強文件管理。

3.6 正確看待中藥復方新藥IND研究的主要缺陷

本文本著尊重歷史、客觀分析的原則，對2005—2020年中藥復方新藥IND申請的主要缺陷進行了分析。其中反映出的缺陷大多可以為今后中藥復方新藥研究提供有益借鑒。但是，由于歷史的局限性，并非所有缺陷在今天看來仍然都不可接受。建立符合中藥特點的藥品審評標準體系是一個不斷發展完善的過程。

中藥復方新藥IND研究中如果存在與以往未獲批準品種相同的缺陷，也未必一定不能獲準開展臨床試驗。往往是新藥研究資料中同時存在的缺陷較多，難以在當時法規規定的時限內通過補充資料完善相關研究而不批準臨床試驗。在新的《藥品注冊管理辦法》[2]實施后，IND研究存在缺陷的品種也可能以不同方式處理。如中藥復方新藥的藥效學研究存在缺陷時，也可能以較充分的中醫理論及人用經驗作為依據，支持開展臨床試驗。中藥復方新藥藥學研究的大部分缺陷可以在臨床試驗期間完善。臨床試驗方案可以在臨床試驗默示許可后根據研究進展進行合理調整或修訂完善。

新藥的審評理念是隨著審評經驗的積累及藥品科學監管研究的進展而不斷完善的。2016年以前，中藥新藥IND藥學研究的技術要求與藥品上市許可的要求相差無幾，大部分中藥復方新藥IND都需要對藥學研究的缺陷補充資料。中藥新藥臨床試驗只是新藥研究的一個環節，只要能夠保證臨床試驗受試者的安全，并且預計獲益大于風險就可以批準進行臨床試驗，以臨床試驗來證明新藥的安全性和有效性，新藥的藥學相關研究可以在臨床試驗過程中完成。2016年，CDE提出中藥新藥的藥學研究應“分階段要求”，此后，中藥新藥IND的藥學審評一次通過率由40%以下提高為90%以上，新藥IND不批準理由中的藥學內容明顯減少。

4 結語

據不完全統計，我國2005—2020年IND中藥復方新藥共895個。其中，不批準臨床試驗的品種369個，不批準率為41.23%。本文從4個方面對上述臨床試驗申請未獲批準的新藥品種進行了回顧分析，結果顯示：（1）從適應癥看，申請用于不同適應癥的中藥復方新藥的不批準率在33%～60%。其中，內分泌、腫瘤、艾滋病等適應癥新藥的不批準率較高；（2）從處方來源看，具有既往人用經驗的臨床經驗方和院內制劑的不批準率較低，分別為38.48%、34.96%；而科研方的不批準率較高，為60.53%；（3）從新藥的劑型看，顆粒劑、片劑、合劑、栓劑、噴霧劑、凝膠劑、煎膏劑、散劑等劑型的不批準率小于40%，而注射劑的不批準率為100.00%；（4）從生產工藝看，傳統工藝品種的不批準率為35.96%，而特殊提取工藝品種的不批準率為70.00%，特殊純化工藝品種的不批準率為47.56%。

本文對2005—2020年IND中藥復方新藥（311個品種）的主要研究缺陷進行了分析，結果顯示：（1）涉及藥理毒理缺陷的品種數較多，占75.88%，藥效實驗及模型選擇、毒理實驗質量控制、毒理實驗項目選擇等缺陷較多；（2）涉及臨床缺陷的品種占34.06%，臨床定位、方證對應、既往人用經驗等方面的缺陷較多；（3）涉及藥學缺陷的品種占22.19%，工藝路線有缺陷的品種較多；（4）涉及綜合缺陷的品種占32.80%，給藥途徑、劑型選擇及申報資料方面的缺陷較多。

綜上所述，本文對我國2005—2020年臨床試驗申請未獲批準中藥復方新藥的基本情況、主要缺陷進行了回顧分析，其結果可以為今后中藥復方新藥的研發提供有益借鑒。

利益沖突 本文僅為作者個人觀點，不代表任何組織或機構

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Retrospective analysis on unapproved application for clinical trials of new compound preparations of TCM from 2005 to 2020

ZHOU Yue-hua, LIU Bing-lin, ZHOU Gang, HU Liu-fang, ZHANG Xiao-dong

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration, Beijing 100022, China

New compound preparation of traditional Chinese medicine (TCM) is the main category of research and application of new TCM. The new compound preparations of TCM that have not been approved of investigational new drug (IND) from 2005 to 2020 are as research objects. The indications, prescription source, dosage form and production process are reviewed and main defects in pharmacology, toxicology, clinical trials, pharmacy and synthesis are classified. The results showed that: (1) According to incomplete statistics, the total number of IND applications for new compound preparations of TCM from 2005 to 2020 was 895, among which 369 were not approved, with a disapproval rate of 41.23%. (2) There were some differences in the IND disapproval rate of new compound preparations of TCM with different therapeutic areas, source of prescriptions, dosage form, or production process. (3) The analysis on reasons for disapproval of new compound preparations of TCM showed that 75.88% of disapproved cases were due to pharmacological and toxicological defects, 34.08% due to clinical defects, 22.19% due to pharmaceutical defects, and 32.80% due to comprehensive defects. (4) For disapproved new compound preparations of TCM due to pharmacological and toxicological issues, the reasons for IND disapproval and main research defects were mainly on aspects of pharmacodynamics test and models, toxicological test quality control, and the selection of toxicological test. For disapproved TCMs due to clinical issues, the disapproved reasons mainly were clinical positioning, prescription, and disease mismatch. For disapproved TCMs due to pharmaceutical issues, the disapproved reason focused on the extraction and purification technology. The retrospective analysis of unapproved new drugs in IND can provide useful reference for research of new compound preparations of TCM in the future.

new compound preparations of TCM; new drug evaluation; investigational new drug; indication; prescription source; dosage form; production process

R288

A

0253 - 2670(2022)14 - 4233 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.001

2022-05-25

周躍華，男，主任藥師，主要從事中藥新藥藥學評價工作。Tel: (010)85242879 E-mail: yhztcm163@163.com

張曉東，男，主任藥師，主要從事中藥、化學藥及生物制品的藥理毒理評價工作。Tel: (010)85243167 E-mail: Zhangxd@cde.org.cn

[責任編輯 崔艷麗]