舒洛地特治療非心源性進展性腦梗死臨床分析

張俊德 陳海鷹 周旺僑 (廈門市第三醫院，福建 廈門 361100)

腦梗死治療中最棘手的問題是其病情的進展，急性進展性腦梗死通常發生在治療的6 h～1周內，大多數發生在24 h內,病情進行性加重,嚴重時導致患者重殘甚至危及生命,發生率為29%～37%[1]。其多樣化的病因,復雜的發病機制,對臨床醫生造成了極大的困惑,十分棘手,也是臨床研究的熱點。進展性腦梗死多為非心源性，其主要機制為循環系統中不穩定斑塊(特別是軟斑)破裂移位,動脈粥樣硬化斑塊的不斷擴大及持續延展(使腦主干血管進一步狹窄,閉塞,支配區域灌注不足,載體動脈、穿支動脈狹窄閉塞,腦細胞缺血壞死)，體內凝血機制被激活,凝血因子增多,血小板不斷被活化和聚集，體循環血管的內皮細胞遭到破壞[2-3]等。舒洛地特是意大利生產的一種新型的硫酸氨基葡萄糖類物質,具有抗凝血[4]、激活纖維蛋白溶解酶激活劑、誘導釋放TFPI、降低纖維蛋白原、抗血栓作用,修復內皮細胞[5-8];通過使脂蛋白酶活性增加,使VLDL及TG的濃度減低,達到抑制血管壁上脂質的沉積,亦可使血液黏滯度下降等。目前,臨床主要應用于糖尿病腎病、心血管疾病等,但在缺血性腦血管病的治療中很少使用,缺乏經驗。本研究的目的在于探討舒洛地特在非心源性進展性腦梗死的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年12月～2020年12月廈門市第三醫院收治的80例非心源性進展性腦梗死患者作為研究對象。入選標準:①符合中國急性缺血性卒中診療指南2018[9]診斷標準;②為首次發病,頭顱MRI(DWI系列)證實存在責任病灶。排除標準:①有心房顫動等明顯心源性卒中證據；②合并嚴重心、肺、肝、腎疾病及其他器質性腦疾病；③有出血性疾病、出血傾向或血液系統疾病；④過敏體質；⑤昏迷及重度精神疾患；⑥依從性差。按分段隨機化法將研究對象分為對照組和觀察組各40例。對照組男23例,女17例,年齡42～79歲，平均(61±4.9)歲;觀察組男24例,女16例,年齡41～80歲，平均(62±4.7)歲。兩組患者年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意，本人及患者家屬知情同意。

1.2治療方法：對照組口服拜阿司匹林100 mg 1次/d、波立維(氯吡格雷)75 mg 1次/d治療。觀察組在應用雙抗治療的基礎上使用舒洛地特注射液2 ml,600LSU 靜脈注射,1次/d(ALFA WASSERMANN 規格：2 ml∶600LSU*10支/盒),其他基本治療包括強化他汀、嚴格控制血糖、適當降壓、營養神經、清除自由基、控制感染等兩組相同。

1.3觀察指標和療效評價：兩組治療前及治療2周后實驗室檢測指標：纖維蛋白原(FIB)、D二聚體、血小板、血栓彈力圖(TEG)。臨床腦梗死不斷進展及加重的患者中,幾乎所有的患者,FIB,D二聚體,血小板明顯升高,血栓彈力圖中R、k減低,MA,CL升高,體現出血液高凝狀態[10-12]。當處于人體循環系統中血液呈現該狀態時,血液的流動性明顯下降,血管內皮細胞受損,高凝血因子,血液循環系統中的增多凝血物質血小板、FIB等,附著沉積在受損內皮上,形成血栓并繼續延展,血管狹窄或閉塞,其支配區域的腦細胞灌注不足或無灌注,于是進展性腦梗死就發生了。為了避免這一過程的發生,打破環節,逆轉結局,需要減少血液中的過多激活的凝血物質,減低凝血因子水平,保護血管內皮細胞,防止血小板、FIB等的附著及沉積,使血液處于低凝或相對正常狀態，實驗室關于凝血的相關指標能客觀動態演繹其變化。療效評價比較治療、前后NIHSS評分,MRS評分。NIHSS評分反映神經功能缺損的程度，MRS評分衡量神經功能恢復狀況,分值越低恢復越好。BI評分評估患者中風后日常生活能力水平，數值越高自理能力越高。

1.4不良事件根據兩組檢驗、影像學、臨床表現評估并記錄:血小板、凝血功能、生化全套、CT/MRI、消化道出血、顱內出血、泌尿道出血、牙齦及皮膚黏膜出血等不良反應及病死率。

2 結果

2.1對照組和觀察組治療前、治療后兩組實驗室指標比較：治療前兩組患者實驗室指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩周觀察組FIB、D二聚體、TEG提示血液高凝狀態改善程度要優于對照組，血小板數量下降，FIB、D二聚體下降,無纖溶亢進,差異均有統計學意義,(P<0.05)。見表1、表2、表3。

表1 兩組治療前、治療后兩周凝血指標比較

表2 兩組治療前、治療后2 w TEG指標比較

表3 兩組治療前、治療后2 w TEG指標比較

2.2對照組和觀察組患者治療前、治療后2組NIHSS評分、MRS評分比較：治療前兩組患者NIHSS評分、MRS評分、BI評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩周觀察組NIHSS評分、MRS評分低于對照組，BI評分高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4、表5。

表4 兩組治療前及治療后2 w NIHSS評分及MRS評分比較，n=40，分)

2.3兩組患者治療安全性比較：兩組治療期間在臨床表現、血小板、凝血功能、影像學(CT檢查、MRI)等均未發現藥物相關不良反應。

表5 兩組治療前及治療后2 w、3個月后隨訪BI評分比較，n=40)

3 討論

目前在臨床上排除心源性腦梗死后,按通行的治療指南多采用雙聯抗血小板、穩定血管斑塊、擴容、神經營養、控制危險因素、處理并發癥、營養支持等治療來處理腦梗死。雙抗一般指聯用阿司匹林、氯吡格雷，血栓素A2及ADP已被廣泛的證實,可以顯著促進體內外血小板的聚集。阿司匹林為水楊酸衍生物,通過抑制環氧化酶減少花生四烯酸代謝生成血栓a2;氯吡格雷屬于ADP受體拮抗劑,明顯減弱ADP介導血小板活性,即便阿司匹林抵抗,效果也顯著。兩者聯用可以增強療效,取長補短,為臨床上的常用選擇,在防止血栓的再次形成及持續延長起到了重大的作用。但臨床上即使這樣使用,也無法完全抑制部分腦梗死患者神經功能缺損的進展。患者病情的加重,對患者生活社會能力造成嚴重損害,生活無法自理,特別是二便障礙,引發了卒中后抑郁等心理疾患,造成患者如墜入地獄般的極度疼痛體驗,甚至有自殺者。照料患者的家屬觸景生情,心情焦躁。因此導致醫護人員的辛苦勞動常被誤解,并且被患者及家屬仇視,對醫護人員打罵。老百姓常講“走著進醫院,抬著回去”,對此雖然我們充分解釋了,但老百姓不買賬,醫生也很無奈。經統計,腦梗死約1/3進展,6.3%的患者出現卒中復發[13]。那已經雙抗治療強度很大了,病情為什么還進行性進展，其本質在于雙抗只在抗血小板的部分環節發揮了作用,但進展性腦梗死是多機制、多病因的。如果我們能更多地干預缺血性腦血管病的機制及病因,效果就會更好,患者的結局可能發生改變,生活自理,重返工作崗位,心情舒暢,為家庭及社會承擔責任,降低醫保負擔。腦梗死進展加重這部分患者的體內血液常表現出高凝狀態,高凝血因子、血小板數量、FIB,D二聚體明顯升高,血液黏滯度高[14]。針對這一特點,可以使用舒洛地特，舒洛地特不是傳統的抗凝藥,主要作用在于抑制活化X因子,其次為干擾凝血酶,是一種意大利生產的新型的抗凝藥物,國內尚無仿制藥品。其有兩種成分FMH與DS,比例為4∶1,FMH與DS可以互相協同增效,不管在體外試驗還是體內的動靜脈系統中均能發揮強大的抗血栓作用。舒洛地特也具有抗血小板的作用,還能將循環系統及血管壁中的纖溶系統激活,明顯降低高水平的纖維蛋白原。舒洛地特還具有降脂效果,其機制在于增加脂蛋白酶活性,使VLDL與TG水平下降; 可修復內皮細胞，維持細胞膜通透性，保護血管；改善血液流動性,減少血中過多的凝血物質的附著及沉積。在動物實驗中,舒洛地特可以起到溶解血栓、減少血栓體積的作用[15-16]。舒洛地特應用非心源性于腦梗死,解除高凝狀態,降低高FIB血癥,避免纖溶亢進,降低血脂,改善血液流動性，維持細胞膜通透性，保護血管等環節發揮作用,在目前雙抗基礎上應用,在抗血小板環節中起到協同抗血小板,能更好地防止腦梗死的進展及加重。此外,在安全性上,因舒洛地特抗凝機制的不同,出血風險相對較小。本研究中兩組患者在年齡、性別、病情、入院時實驗室凝血指標及血栓彈力圖、NIHSS、MRS、BI的評分差異無統計學意義，經治療后觀察組舒洛地特用藥后兩周,實驗室檢測相關指標顯著改善,NIHSS評分、MRS評分與對照組比較明顯降低,治療效果更佳,并且未增加出血風險,安全性好。隨訪3月,BI評分顯示觀察組患者生活自理程度高,二便大多能自解，由此可帶來家庭生活成本下降,患者心理狀態明顯改善,減輕了社會負擔,醫患關系相對緩和,得到患者家屬的好評。當面對非心源性進展性腦梗死這一挑戰及陷入困境時,在患者及家屬的至暗時刻,可以考慮在傳統雙抗基礎上使用舒洛地特,防止患者病情的加重,給患者及家屬帶來康復的希望,給醫保減負,推動社會的發展。