聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子在婦科惡性腫瘤化療中的臨床應(yīng)用

尹亞楠 (天津市河西醫(yī)院，天津 300202)

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌作為婦科三大惡性腫瘤，嚴(yán)重影響全世界女性的健康，而當(dāng)前針對三大惡性腫瘤的治療還是以手術(shù)輔以放化療的治療方式為主[1-2]。雖然化療已經(jīng)成為惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，但化療過程中及化療后會產(chǎn)生一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如：骨髓抑制、胃腸道功能紊亂、肝腎功能損害等影響患者生命質(zhì)量，不良反應(yīng)嚴(yán)重者甚至影響化療療程[3]。骨髓抑制作為化療后的主要不良反應(yīng)，由于正常造血功能被化療藥物破壞，導(dǎo)致血細(xì)胞降低，可能導(dǎo)致感染、出血等并發(fā)癥，限制化療給藥劑量和頻率，增加化療患者死亡率[4]。有研究表明聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)在多周期化療患者中可減少中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生并提高化療安全性[5-6]，且指南推薦靜脈化療患者可預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF防止白細(xì)胞減低[7]。但PEG-rhG-CSF在婦科惡性腫瘤化療中的臨床應(yīng)用仍缺乏數(shù)據(jù)支持。本文選取因卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌予紫杉醇脂質(zhì)體加順鉑(TP)/卡鉑(TC)方案化療患者，按照是否給予PEG-rhG-CSF預(yù)防化療后白細(xì)胞減低進(jìn)行分組，分析PEG-rhG-CSF在婦科惡性腫瘤化療中的臨床應(yīng)用價值。

1 材料和方法

1.1藥品：PEG-rhG-CSF注射液；商品名：津優(yōu)力；購自石藥集團(tuán)百克(山東)生物制藥有限公司；規(guī)格：3.0 mg(1.0 ml)/支。

1.2研究對象：收集2015年4月～2020年9月因?qū)m頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌就診于天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦科，行紫杉醇脂質(zhì)體加卡鉑/順鉑靜脈化療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)確診為宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌；②術(shù)前或術(shù)后予紫杉醇脂質(zhì)體加順鉑/卡鉑靜脈化療患者；③靜脈化療后10～14 d常規(guī)復(fù)查血常規(guī)；④無血液系統(tǒng)疾病；⑤年齡≥18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因化療不良反應(yīng)行非標(biāo)準(zhǔn)化療劑量(減低化療劑量)；②化療后10～14 d內(nèi)應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子升白治療。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集54例患者(181次化療)。年齡≤50歲9例，50歲<年齡≤60歲19例，60歲<年齡≤70歲21例，70歲<年齡5例；腫瘤類型：宮頸癌12例，子宮內(nèi)膜癌11例，卵巢癌31例；化療方案：紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑80例，紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑101例。

1.3研究方案：參照PEG-rhG-CSF臨床應(yīng)用中國專家共識[7]，在化療后24～48 h通過皮下注射的方式每個化療周期給藥1次，分組包括對照組(無處理)共90次，試驗組1(3 mg)18次，試驗組2(6 mg)73次。

1.4觀察指標(biāo)：本研究按照單次化療過程為一個觀察單位，按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)對化療后白細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞絕對值進(jìn)行骨髓抑制分度。當(dāng)分別按照白細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞絕對值水平分度結(jié)果有差異時，以分度較重者為準(zhǔn)。見表1。

表1 世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)

1.5統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分布性檢驗、Kruskal-Wallis檢驗及Mann WhitneyU檢驗。

2 結(jié)果

2.1將對照組、試驗組1、試驗組2三組白細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞絕對值變化情況進(jìn)行比較：發(fā)現(xiàn)對照組與試驗組2之間白細(xì)胞絕對值變化、中性粒細(xì)胞絕對值變化、骨髓抑制情況差異顯著。見表2、表3。

表2 對照組、試驗組1、試驗組2之間白細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞絕對值變化情況

表3 對照組、試驗組1、試驗組2之間骨髓抑制差異情況[n(%)]

2.2TP方案對照組與試驗組(PEG-rhG-CSF 6 mg)及TC方案對照組和試驗組(PEG-rhG-CSF 6 mg)的化療單位之間白細(xì)胞絕對值變化、中性粒細(xì)胞絕對值變化、骨髓抑制情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4、表5、表6。

表4 TP、TC方案中對照組、試驗組2中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞變化情況

表5 TP方案化療對照組與試驗組2骨髓抑制差異情況[n(%)]

表6 TC方案化療對照組與試驗組2骨髓抑制差異情況[n(%)]

3 討論

在婦科惡性腫瘤中，尤其在卵巢癌中，化療作為手術(shù)的輔助治療手段不可或缺。在對惡性腫瘤患者實施手術(shù)前對其進(jìn)行全身狀況評估，多學(xué)科會診，可以有效減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，并提前做好處理準(zhǔn)備。然而對于患者在后續(xù)化療過程中可能出現(xiàn)的化療相關(guān)不良反應(yīng)卻難以提前預(yù)知，這就使得化療不良反應(yīng)的預(yù)防措施顯得尤為重要[8]。減少化療不良反應(yīng)，不僅可以改善化療患者生活質(zhì)量，還可以避免后續(xù)化療延遲、化療藥物減量，保證化療療程及化療效果，改善預(yù)后[9]。化療藥物通常影響骨髓微環(huán)境及血細(xì)胞生長因子，造成骨髓抑制，增加感染風(fēng)險，嚴(yán)重者可能降低化療患者生存率[10]。PEG-rhG-CSF是將重組人粒細(xì)胞刺激因子進(jìn)行聚乙二醇化后，得到的半衰期延長(47 h)的粒細(xì)胞刺激因子，主要用于非髓性惡性腫瘤抗腫瘤治療時可能發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時提高中性粒細(xì)胞水平的預(yù)防用藥[11]。本研究對于PEG-rhG-CSF在婦科惡性腫瘤化療的臨床應(yīng)用提供了數(shù)據(jù)支持。

本研究考慮到同一患者在不同次化療中在應(yīng)用PEG-rhG-CSF方面給予了不同處理，故以單次化療為觀察單位，因此同一患者的不同次化療信息可能被分配到不同分組，極大地降低了因為個體化差異導(dǎo)致的結(jié)果誤差。本研究以白細(xì)胞絕對值變化水平、中性粒細(xì)胞絕對值變化水平及骨髓抑制發(fā)生情況為分析的結(jié)局指標(biāo)。統(tǒng)計的化療前白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞水平均為患者入院后給予化療藥物前24 h內(nèi)靜脈血檢測結(jié)果；化療后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞水平的檢測時間均為化療后10～14 d，以保證檢測結(jié)果為患者在受化療藥物影響引起白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞降到最低點或接近最低點時的絕對值水平。骨髓抑制分級按照世界衛(wèi)生組織的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定。值得注意的是，相對于對照組，試驗組2的白細(xì)胞絕對值、中性粒細(xì)胞絕對值水平不僅沒有因為血細(xì)胞受到化療藥物破壞而發(fā)生減低，反而發(fā)生了細(xì)胞絕對數(shù)輕度升高，從預(yù)防骨髓抑制的角度看，其預(yù)防作用是顯著的，并且關(guān)于化療后是否發(fā)生骨髓抑制進(jìn)行的定性資料分析也證實了這一點。在比較中還發(fā)現(xiàn)研究組1與研究組2之間白細(xì)胞絕對值及中性粒細(xì)胞絕對值水平變化無顯著差異，而骨髓抑制方面卻具有明顯差異。在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)給予PEG-rhG-CSF 3 mg的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值水平也能達(dá)到基本滿意，并且有報道指出當(dāng)血藥濃度>90%最大有效濃度(6 mg)時，療效隨劑量的增加變化不大，當(dāng)單次給藥3 mg時，有效率可達(dá)70%[12]，但本研究分析的化療后骨髓抑制情況卻差異明顯，因此認(rèn)為化療后給予PEG-rhG-CSF 6 mg相較于給予PEG-rhG-CSF 3 mg更具有安全性。關(guān)于PEG-rhG-CSF的用藥劑量與結(jié)局和經(jīng)濟效益之間的關(guān)系，還有待進(jìn)一步研究。考慮到本次研究納入的化療方案包括TP和TC，研究中單獨分析了不同方案的對照組與試驗組之間白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對值變化，并證實了給予PEG-rhG-CSF 6 mg對于TP或TC方案預(yù)防白細(xì)胞減低及骨髓抑制均具有顯著效果。關(guān)于PEG-rhG-CSF引起白細(xì)胞水平過高是否可能造成的機體損害方面已有相關(guān)研究：PEG-rhG-CSF主要通過中性粒細(xì)胞吞噬作用被清除，所以白細(xì)胞輕度升高也會增加PEG-rhG-CSF的清除率[13]，按照不超過標(biāo)準(zhǔn)計量給予PEG-rhG-CSF引起白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞水平急劇升高的現(xiàn)象并不常見。結(jié)合本研究的統(tǒng)計數(shù)據(jù)也可以看出對于化療后應(yīng)用PEG-rhG-CSF的化療單位無一例出現(xiàn)白細(xì)胞水平過度升高而引起白細(xì)胞瘀滯(中性粒細(xì)胞絕對值>200×109/L)。

本研究初步證實，在婦科三大惡性腫瘤(宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌)予TP或TC方案靜脈化療后予PEG-rhG-CSF皮下注射對于預(yù)防白細(xì)胞減低，預(yù)防骨髓抑制的發(fā)生有顯著效果，并且通過對不同劑量PEG-rhG-CSF進(jìn)行對比，更推薦應(yīng)用PEG-rhG-CSF 6mg,其安全性更高。本研究為回顧性研究，未能全面統(tǒng)計患者予PEG-rhG-CSF后諸如骨痛、肝腎功能損害、發(fā)熱、乏力等不良反應(yīng)情況，仍需進(jìn)一步增加統(tǒng)計指標(biāo)和不同處理方式的結(jié)局，全面權(quán)衡PEG-rhG-CSF在婦科惡性腫瘤化療后應(yīng)用的利弊關(guān)系。