英夫利西單抗聯合硫唑嘌呤對中重度炎性反應性腸病臨床效果、營養狀況及對CRP、ESR、TNF-α的影響

胡 容 鄧學杰 王 振 楊少奇 (.樂山市人民醫院消化內科，四川 樂山 64000；.寧夏醫科大學總醫院消化內科，寧夏 銀川 750004)

炎性反應性腸病(IBD)是一種以慢性和復發性腸道炎癥為特征的疾病，包括潰瘍性結腸炎(UC)或克羅恩病(CD)[1]，其癥狀包括腹瀉、體重減輕、潰瘍、穿孔和胃腸道梗阻等，近年來發病率呈不斷上升的趨勢[2-3]。炎癥性腸病的傳統治療一般只能起到緩解的作用，包括氨基水楊酸制劑、抗生素、激素或免疫抑制劑硫唑嘌呤等藥物[4]。當激素和上述免疫抑制劑治療無效或激素依賴或不能耐受上述藥物治療時，可考慮使用新型生物治療英夫利西單抗(IFX)。生物制劑治療難治性IBD療效確切，但是目前硫唑嘌呤類藥物和英夫利西單抗聯合治療的療程未達成共識[5]。本研究探討英夫利西單抗聯合硫唑嘌呤治療炎癥性腸病的效果及對炎癥因子、腸黏膜屏障和免疫功能影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究經過我院醫學倫理委員會同意，選取2018-2020年我院收治的中重度IBD患者78例，按照隨機分組的原則分為觀察組和對照組各39例。觀察組男24例，女15例；年齡18～59歲，平均年齡(34.3±15.6)；病程12個月～11年，平均病程(5.75 ± 2.41)年。對照組男23例，女16例；年齡19～72歲，平均年齡(34.6±14.9)；病程10個月～12年，平均病程(6.03 ± 2.51)年。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標準：納入標準：①所有納入患者均達到《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見 (2018年，北京)》中IBD的診斷標準，患者均有一定程度的腹瀉、腹痛、黏液血便等癥狀；②年齡范圍為18～75周歲；③病情穩定，未接受其他藥物治療，臨床資料完整；④所有患者均自愿簽署知情同意書。排除標準：①精神疾病者； ②本研究應用藥物過敏者；③惡性腫瘤、缺血性腸炎、腸道穿孔等其他相關病變者；④心、肺、肝、腎功能嚴重異常者。

1.3治療方法:對照組及觀察組均常規予以維持電解質平衡、抗炎、抗感染及營養支持等治療。對照組在常規治療的基礎上加用硫唑嘌呤(依木蘭，生產企業：Excella GmbH & Co.KG)2 mg/(kg·d)口服治療。觀察組在對照組基礎上加用英夫利西單抗(類克，生產企業：Cilag AG)治療，使用方法為5 mg/kg，靜脈滴注，在第0、2、6周給藥作為誘導緩解，隨后每隔8周給予相同劑量的藥物行長程維持治療。兩組患者治療周期均為22周。

1.4治療效果判定標準：①顯效:患者主要癥狀、體征消失，無腹瀉、便血等癥狀，內鏡檢查可見腸道黏膜恢復正常; ②有效:患者主要癥狀、體征改善，腹瀉、便血次數減少，內鏡檢查示可見腸道黏膜病變好轉，但患者有輕微的炎癥; ③無效:患者主要癥狀、體征無改善，內鏡檢查可見腸黏膜病變無改善。

1.5觀察指標：①以疾病活動指數(DAI)判斷疾病嚴重程度，見表1。DAI得分與疾病嚴重程度呈正比；②經22周治療后，無便血、腹瀉等癥狀，血紅蛋白(HB)及血紅細胞沉降率(ESR)均正常，DAI指數下降>80%為顯著有效；便血及腹瀉次數都減少，且DAI指數下降大于50%為有效；便血、腹瀉等癥狀無變化或加重，DAI指數無變化或下降<50%為無效，總有效數=顯效+有效。③實驗室檢查：患者第22周使用英夫利西單抗后，抽血檢查并與對照組比較患者的C反應蛋白(CRP)、ESR、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥指標，以及比較血紅蛋白、白蛋白及前鐵蛋白等營養指標；④內鏡下黏膜評價：通過內鏡檢查評估大腸黏膜愈合情況，愈合程度與所見潰瘍總面積基線減少的百分比進行判定。

表1 疾病活動指數(DAI)評分標準表

2 結果

2.1兩組患者疾病活動指數(DAI)比較：英夫利西單抗聯合硫唑嘌呤治療重度潰瘍性結腸炎能夠顯著降低DAI，與對照組相比差異有統計學意義(P<0.05) 。見圖1。

* P<0.05圖1 觀察組和對照組疾病活動指數(DAI)變化圖

2.2臨床治療效果比較：經過22周治療后，結果顯示觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對照組臨床治療效果比較[n(%)，n=39]

2.3兩組患者治療前、后炎癥指標比較：經過22周治療后，觀察組與對照組CRP、ESR、TNF-α炎癥指標與治療前相比顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明兩組藥物均能減輕疾病的進展。治療22周后，觀察組的CRP、ESR、TNF-α與對照組相比顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05) ，表明英夫利西單抗聯合硫唑嘌呤減輕炎癥的效果優于單用硫唑嘌呤。見表3。

表3 觀察組與對照組患者治療前、后炎癥因子水平比較

2.4兩組患者治療前、后營養狀況比較：觀察組、對照組治療后的血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白與治療前相比差異均有統計學意義 (P<0.05) ; 觀察組治療后的血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白與對照組相比明顯增加，差異均有統計學意義(P<0.05)，英夫利西單抗聯合硫唑嘌呤改善營養狀況的效果明顯優于單用硫唑嘌呤。見表4。

表4 觀察組與對照組患者治療前、后營養狀況比較

2.5UC患者治療前、后內鏡結果比較：兩組UC患者內鏡下可見黏膜血管紋理模糊、充血，水腫，有膿性分泌物附著，呈彌漫性、多發性糜爛潰瘍(圖2A、B)。經硫唑嘌呤治療后32例患者黏膜愈合(圖2C)；IFX聯合硫唑嘌呤治療后37例患者黏膜愈合(圖2D)。

圖2 治療前，UC患者內鏡下結腸黏膜表現(圖A，圖B)；治療后對照組(圖C)、觀察組(圖D)結腸黏膜內鏡下表現

3 討論

IBD是一種以慢性和復發性腸道炎癥為特征的疾病[1]，臨床上常使用抗炎藥物、激素及免疫抑制等藥物治療，如5-氨基水楊酸酯(5-ASA)在治療UC時可抑制PG合成，降低促炎細胞因子水平，通過抑制NF-κB的分泌，阻斷中性粒細胞和激活肥大細胞，從而有效地緩解UC的進展。但是，5-ASA對CD患者療效甚微[6-7]。糖皮質激素使NF-κB和活化蛋白失活，并阻止炎癥性細胞因子(如IL-1和IL-6)的產生，從而起到緩解IBD的效果[8-9]。免疫抑制劑硫唑嘌呤是激素誘導后維持性預防最常用的藥物，能有效維持激素撤離后的臨床緩解或在維持癥狀緩解下減少激素使用[10]。

TNF-α在IBD發病機制中具有重要作用，患者腸道內免疫細胞和非免疫細胞產生的TNF-α能夠上調IL-β、IL-6和IL-33的表達，促進炎癥的發展[11]，抗TNF-α已經成為治療中重度UC和CD的基石[12]。近年來新型生物制劑抗TNF-α藥物如英夫利昔單抗(IFX)廣泛用于中重度IBD的治療。IFX是一種單克隆嵌合抗TNF-α抗體，IFX在人體內特異的與具有生物學活性的膜結合型TNF-α相結合，從而阻斷炎癥因子的胞內信號的傳導，最終使受損的腸黏膜組織得到修復。IFX是目前治療IBD最有效的治療方法[13]，早期使用可通過促進腸黏膜愈合，減少住院和手術的需要，從而預防或延緩腸道穿孔、瘺、膿腫和狹窄等并發癥的發生。不過，有研究結果顯示有超過40%的患者在接受既定的誘導給藥方案后仍無法實現黏膜完全愈合[14]。

本研究結果通過聯合使用硫唑嘌呤和IFX治療IBD，能夠減輕IBD的DAI，治療有效率明顯提高，達到94.87%。而且，還通過提高患者血紅蛋白、白蛋白及轉鐵蛋白的含量，改善患者的營養狀況。有研究結果顯示，IBD患者血清CRP、TNF-α、ESR水平與病變嚴重程度呈正相關[15-16]，表明IBD病情越嚴重。本研究證實，聯合使用硫唑嘌呤和IFX能夠顯著減輕TNF-α、ESR、CRP等炎癥指標水平，減輕疾病的進展，效果優于單用硫唑嘌呤。

潰瘍性結腸炎被認為是由結腸黏膜Th2細胞的免疫反應引起的，而克羅恩病則被認為是Th1細胞的一種免疫疾病，TNF-α是IBD的重要介質[14]?？傊?，抗TNF-α抑制劑是IFX治療IBD的重要進展，并且有可能在早期就改變疾病的演變。IFX聯合免疫抑制藥更能起到提高患者的治療效果，并且在提高患者黏膜愈合和生活質量方面都有很大的好處。