慢性粒單核細胞白血病感染及預后因素分析

程 爽 (蚌埠市第三人民醫院血液內科，安徽 蚌埠 233000)

慢性粒單核細胞白血病 (CMML) 是一種以持續性單核細胞增多癥為特征的造血系統惡性腫瘤，是骨髓細胞增殖與骨髓細胞發育不良和無效造血相結合[1]。其表現為絕對單核細胞增多、一個或多個譜系發育不良以及增殖特征，包括髓樣增生、脾腫大和全身癥狀。此外，隨著時間的推移，有轉化為急性髓細胞白血病 (AML) 的傾向。目前臨床上依然沒有統一的治療策略。小劑量化療和大劑量強烈化療均不能證實有確切的療效，尤其是老年患者反應當慎用強烈化療。近些年來，在CMML患者中應用去甲基化藥物取得了較好的療效。然而，由于無法防止獲得分子異常和轉化為急性髓系白血病(AML)，這些藥物在改變自然疾病生物學方面無效。異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)目前有可能治愈CMML[2]。此外，患者的一般情況、合并基礎疾病、疾病的危險分層、年齡、血細胞及合并感染等等因素，均可影響患者的療效及預后。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2013年12月～2020年12月本院收治的18例CMML患者為研究對象，診斷參照“WHO造血與淋巴組織腫瘤分類方案(2008)”[3]。其中男13例，女5例。中位年齡77歲。所有患者均經過知情同意后接受治療，根據治療方案的不同分為去甲基化治療為主和對癥支持治療，其中去甲基化治療分為地西他濱治療為主和阿扎胞苷治療為主。在治療期間定期復查血常規，必要時輸注紅細胞、血小板。治療過程中注意觀察患者感染情況，注意分辨有無咳嗽、咯痰等呼吸道癥狀及腹痛、腹瀉等消化道癥狀或尿頻尿痛等泌尿道癥狀，行相關病原學的檢查，如痰培養加藥敏、血培養加藥敏、尿培養加藥敏，同時予以經驗性的抗感染治療。本研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1.2統計學方法：采用SPSS21.0統計學軟件進行χ2檢驗。以Kaplan-Meier 法進行單因素生存分析，采用Cox比例風險回歸進行多因素生存分析。

1.3隨訪情況：對18例CMML患者進行隨訪，隨訪時間截止到2021年5月。主要通過住院病歷、電話隨訪以及門診隨訪等方法收集病例。總生存時間(OS)：從患者住院治療至患者死亡、失訪或隨訪結束的時間。18例患者中，8例患者存活，10例患者死亡。

2 結果

2.1臨床特點：18例患者中男性占72%。中位年齡77歲，其中超過65歲的患者有16例，占總數的88.9%。多數患者就診時出現血紅蛋白、血小板減少或白細胞升高，血常規表現為：白細胞計數13.46(5～104)×109/L，血紅蛋白89.5(59～130)g/L，血小板計數64.5(9～363)×109/L，單核細胞計數4.26(0～34)×109/L。18例CMML患者經過治療后有4例患者轉為急性髓系白血病，占22.2%。見表1。

表1 患者臨床特點[n(%),n=18]

2.2感染因素分析：統計18例患者的102次住院信息，分析住院時間、年齡及治療方案與感染的關系。發現住院時間>12 d的患者共31例，其中有19例發生感染，而住院時間≤12 d的患者共71例，其中有20例發生感染，住院時間>12 d的患者容易發生感染，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 易感因素(n)

2.3治療后轉歸：18例CMML患者經過治療后有4例患者轉為急性髓系白血病(AML)，第1例患者在確診CMML21個月后轉為AML，予以阿扎胞苷+阿糖胞苷化療，1個月后因顱內出血死亡；第2例患者入院前已于外院診斷為CMML，在確診31個月后轉為AML，予以阿扎胞苷+Venetoclax化療，隨訪結束后定期隨診；第3例患者在確診CMML11個月后轉為AML，先后予以阿扎胞苷加柔紅霉素加阿糖胞苷加依托泊苷、阿扎胞苷加阿糖胞苷、柔紅霉素加阿糖胞苷化療，3個月后呼吸循環衰竭死亡；第4例患者入院前已于外院診斷為CMML，治療后約16個月轉為AML，先后予以克拉屈濱加柔紅霉素加阿糖胞苷、克拉屈濱加柔紅霉素化療，8個月后呼吸循環衰竭死亡。

2.4生存情況：隨訪截止至2021年5月，所有患者隨訪時間為2～33個月，平均19.5個月。18例患者中，8例患者存活，10例患者死亡。其中17例患者有染色體核型檢查，10例染色體核型正常，7例染色體核型異常，異常染色體核型占41%，存在+8染色體核型異常。染色體核型異常的隨訪時間是 7～32個月，染色體核型正常的隨訪時間2～33個月。目前已知的預后評分系統如臨床/分子預后積分系統(CPSS-mol)、梅奧分子模型(MMM)等主要結合外周血白細胞、血紅蛋白、血小板、染色體等對患者預后進行評估。Itzykson等[12]指出CMML的預后與年齡、全血細胞計數相關。單因素生存分析和多因素生存分析均表明白細胞計數≥13×109/L，影響CMML患者OS(P<0.05),其中白細胞計數≥13×109/L的平均生存時間為19個月，白細胞計數<13×109/L的平均生存時間為30個月。見表3。

表3 單因素生存分析結果

3 討論

慢性粒單核細胞白血病是一種衰老性疾病，其特征是在克隆造血 (CH) 背景下發生的白血病相關驅動突變的連續積累[4]。CMML是最常見的骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)重疊綜合征，它說明了許多對理解這組疾病很重要的生物學和臨床特征。在流行病學上，CMML 是一種罕見的疾病，其發病率很低，在一項使用集中形態學審查的德國研究中，據報道 CMML 的發病率為每 100 000 人中 1～2人。這種侵襲性髓系惡性腫瘤的中位總生存期僅為2～3年，有15～30%的急性白血病轉化風險[5]。CMML 診斷的中位年齡為 73 歲，男性占優勢[4]。可能由于隨訪時間短、樣本量較少，故較上述文獻報道的生存期短。本文18例患者中有4例轉為AML，占22.2%，其中1例患者給予阿扎胞苷聯合Venetoclax(Venclexta,Abbvie)方案治療。相關研究指出，BCL-2在AML中高表達[6]，Venetoclax是一種BCL-2抑制劑，當與阿扎胞苷聯合給藥時，對于不適合進行強化化療的 AML 患者，該抑制劑已顯示出優異的OS[7]。其余3例轉AML患者，經過化療后最后出現顱內出血或呼吸循環衰竭。

CMML常規染色體核型為+8,檢出率6.5%(4.0%～10.0%)、-7/7q-,檢出率5.0%(3.0%～8.5%)、-Y，檢出率4.5%(3.0%～6.0%)、復雜核型，檢出率4.1%(3.0%～6.0%)、+21，檢出率1.3%(0.5%～2.0%)[2]。本組17例患者有染色體核型檢查，10例染色體核型正常，7例染色體核型異常，異常染色體核型占41%，存在+8染色體核型異常。Tang等[8]研究指出大約30%的CMML 患者有核型異常，同時把+8染色體列入中危組，認為細胞遺傳學分組能更好地反應OS，主張將細胞遺傳學信息納入 CMML 風險模型。本研究病例中染色體核型異常的隨訪時間是7～32個月，其中1例患者隨訪9個月后死亡、1例患者隨訪22個月后死亡、1例患者隨訪32個月后死亡，雖可初步了解患者預后，但因為本研究病例數較少，年份時間跨度大等原因，未進行染色體詳細預后分析。1994 年，FAB 小組區分了 CMML 的 2 個亞型，發育異常型CCML(CMML-MD)和增殖型CMML(CMML-MP)，取決于白細胞計數 (<13×109/L和≥13×109/L)[9]。Such等[10]研究證實，它提供了獨立的預后信息：與 CMML-MD 患者相比，CMML-MP 患者的生存期更短，AML 風險更高。Kwon[11]研究指出，生存的重要危險因素包括貧血、血小板減少、白細胞水平升高、絕對單核細胞計數升高，2016年更新的CMML特異性預后積分系統(CPSS)中，根據遺傳評分系統使用ASXL1、NRAS、RUNX1和SETBP1中的核型和突變進行評分。Itzykson等[12]也指出CMML的預后與年齡、全血細胞計數、染色體相關。本文通過單因素生存分析和多因素生存分析研究性別、年齡、白細胞、血紅蛋白、血小板及單核細胞對OS的影響，研究結果表明白細胞計數≥13×109/L，影響CMML患者OS(P<0.05)，其中白細胞計數≥13×109/L的平均生存時間為19個月，白細胞計數<13×109/L的平均生存時間為30個月。而患者的性別、年齡、血紅蛋白、血小板及單核細胞差異無統計學意義(P>0.05)。由此得出，高白細胞是影響CMML患者預后的獨立危險因素，同時也是構成CPSS-mol、MMM的重要因素[13]。

近年來，白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等惡性血液病的發病率逐年增加，基于惡性血液病自身特點、化療等可使患者免疫力降低，故患者住院期間容易發生感染[14]。醫院感染尤其是復雜重癥感染加大了患者治療難度，甚至導致患者死亡，因此控制醫院感染是降低患者死亡率，提高患者治愈率的重要途徑之一[15]。周競奮等[16]研究指出，白細胞、化療、年齡、住院時間與醫院感染相關。本研究提示，針對血液科患者，為有效減少住院天數，降低院內感染發生概率，提高療效，住院期間做好如下幾點：①做好醫院環境的消毒衛生；②患者注意口腔、尿道、肛門等部位清潔衛生，勤洗手，潔凈易消化飲食，注意防寒保暖；③根據患者病情需要，尤其是化療后骨髓抑制期，粒細胞缺乏患者需入住層流病房；④醫護人員經常培訓學習院感防控知識，根據患者病情同時制定合理的治療方案；⑤減少病房人員流動，做到一患一陪，減少外出。

綜上所述，基于惡性血液病自身特點、化療等可使患者免疫力降低，長期住院患者容易發生感染，高白細胞是影響預后的獨立因素，臨床上應早期采取預防措施，制定合理的治療方案，降低院內感染概率，改善患者預后，延長生存時間。