結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療對結(jié)直腸癌患者胃腸功能與免疫功能的影響

晁祥嵩,王 強,陳秉魁 (佳木斯市中心醫(yī)院普外一科，黑龍江 佳木斯 154002)

結(jié)直腸癌是一種腸道惡性腫瘤，患者早期無明顯癥狀，隨病情的發(fā)展，會出現(xiàn)腹痛、腹瀉、血便、便秘等，到了晚期會出現(xiàn)嚴重貧血和體重下降，死亡率較高[1]。手術(shù)治療是結(jié)直腸癌主要的治療方式，隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)被廣泛應(yīng)用，術(shù)后恢復(fù)快、損傷小，但是術(shù)后遠期療效并不理想，一部分患者會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)現(xiàn)象，尤其是對于老年患者，其自身身體功能較差，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移現(xiàn)象尤為嚴重[2]。據(jù)資料統(tǒng)計[3]，多數(shù)結(jié)直腸癌患者死于術(shù)后轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)之后生存期低于6個月。貝伐珠單抗能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子，已經(jīng)在乳腺癌、腎細胞癌等治療中取得一定療效[4]。因此，為了提升我院中晚期結(jié)直腸癌患者的治療效果，本研究選取我院2019年3月～2021年3月收治的80例結(jié)直腸癌患者，探討結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療對結(jié)直腸癌患者胃腸功能與免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2019年3月～2021年3月收治的80例結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用隨機數(shù)字分組法將患者依照1∶1的比例隨機分為觀察組與對照組，每組40例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，如表1所示。納入標準：符合結(jié)直腸癌診斷標準，符合腹腔鏡手術(shù)治療指征[5]；所有患者癌癥分期為Ⅱ期～Ⅳ期；預(yù)計生存時間≥6個月。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。排除標準：手術(shù)前接受治療者；手術(shù)后再次復(fù)發(fā)者；肝腎功能不全者；對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證者；不能配合研究、隨訪或中途退出者。

表1 兩組一般資料比較[n(%),n=40]

1.2方法

1.2.1對照組應(yīng)用腹腔鏡微創(chuàng)根治術(shù)治療：依照術(shù)前診斷與腹腔鏡探查情況判斷腫瘤位置和腫瘤分期，對所有患者進行全身麻醉處理后，采取淺截石位，應(yīng)用四孔或五孔法進行。進入腹腔之后首先在已侵出漿膜面的腫瘤位置噴灑醫(yī)用化學(xué)膠，對腫瘤表面進行隔離，防止因為氣腹造成的腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。進行直腸癌和乙狀結(jié)腸癌切除時，需要分離到右側(cè)腹膜反折水平。并沿著腸系膜下血管走行對周圍淋巴結(jié)進行清掃，并應(yīng)用血管閉合夾夾閉腸系膜下血管，分離左側(cè)乙狀結(jié)腸系膜到腹膜返折水平。骶骨胛水平用超聲刀進一步向下分離出骶前間隙。在腹膜返折水平下，沿直腸前方的腹會陰筋膜向下游離直腸前壁。沿直腸系膜側(cè)壁與盆叢之間用超聲刀銳性分離到筋膜表面。在腫瘤下5 cm進行裸化直腸系膜，在腹腔鏡下將腸管切斷并閉合。在左下腹進行5 cm切口放入切口保護套，將腸段取出，并在腫瘤上10～14 cm處將乙狀結(jié)腸切斷，將標本移去。將近端結(jié)腸置入吻合器后，荷包縫合。左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌也同樣應(yīng)用超聲刀游離系膜，上述同樣方法離斷相應(yīng)血管，將腸管經(jīng)置入切口保護套拉出，最后行腸管切斷與吻合。術(shù)后3周對所有應(yīng)用mFLFOX6進行化療治療，每2周1次，共12次。

1.2.2觀察組治療方法：在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注貝伐珠單抗注射液(生產(chǎn)企業(yè)：德國 Roche Diagnostics Gmb H；注冊證號：S20170035)，每次5 mg/kg，每隔21天重復(fù)治療一次，共治療3次。

1.3觀察指標與療效判定標準

1.3.1觀察指標：①術(shù)后胃腸道功能康復(fù)情況：觀察術(shù)后首次排便時間、首次排氣時間和腸鳴音恢復(fù)時間。②免疫功能：對所有患者治治療前與治療3個月分別抽取靜脈血，應(yīng)用流式細胞測定儀檢測CD4+、CD3+、CD8+水平，并計算CD4+/ CD8+比值。③不良反應(yīng)：依照世界衛(wèi)生組織(WHO)標準將不良反應(yīng)分為4級：1級：輕微的術(shù)后不良反應(yīng)癥狀或疾病，無需治療，很快就會好轉(zhuǎn)；2級：造成患者短暫性損害，不需要住院或延長住院時間，需要治療或干預(yù)，易恢復(fù)；3級：造成患者短暫性損害，門診患者需住院，住院患者需延長住院時間(7 d以上)；4級：造成患者永久性損傷(系統(tǒng)和器官的永久性損害，“三致”、殘疾等)。觀察腹瀉、腎功能損害、肝功能損害、惡心、嘔吐、血紅蛋白減少、血小板減少以及白細胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率及分級情況[6]。

1.3.2療效判定標準：治療6個月后，對所有患者近期治療情況進行隨訪，實體腫瘤療效判定標準來評估患者的近期腫瘤緩解情況，其中病情進展為PD、病情穩(wěn)定為SD，部分緩解為PR，完全緩解為CR。客觀緩解率ORR=(PR+CR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率DCR=(SD+CR+PR)/總例數(shù)×100%[7]。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法：采取統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS23.0對本研究數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料行χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較：觀察組客觀緩解率、疾病控制率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較[n(%),n=40]

2.2術(shù)后胃腸道功能康復(fù)情況比較：兩組術(shù)后首次排便時間、首次排氣時間和腸鳴音恢復(fù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 術(shù)后胃腸道功能康復(fù)情況比較

2.3治療前后免疫功能比較：兩組治療前CD4+、CD3+、CD4+/ CD8+對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組CD4+、CD3+、CD4+/ CD8+均提升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 免疫功能比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)，n=40]

3 討論

腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)開展已經(jīng)接近20年，手術(shù)技術(shù)相對成熟，且據(jù)傳統(tǒng)開腹手術(shù)來說，患者術(shù)后恢復(fù)快、創(chuàng)傷小，而且切除范圍較大，能夠提升患者術(shù)后生存率，但單純手術(shù)治療后腫瘤依然會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)現(xiàn)象[8]。最早腫瘤轉(zhuǎn)移和生長依賴血管生成的學(xué)說在1971年被提出。腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)展的重要過程，促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，也是腫瘤發(fā)展和生長的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)[9]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠刺激內(nèi)皮細胞分化與增殖，是骨骼生長期間、胚胎發(fā)生血管生成的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子。近年來在研究中發(fā)現(xiàn)[10]，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和VEGF在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程之中促進腫瘤血管生成的一項重要因子，VEGF能夠通過血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)正反饋作用刺激了VEGF產(chǎn)生，促進腫瘤血管生成，因此針對VEGF或VEGFR的治療成為腫瘤的重要治療方法。貝伐珠單抗是臨床上治療肺癌常用的抗VEGF/VEGFR單克隆抗體靶向藥物，其作用機制是組織相應(yīng)受體與VEGE相結(jié)合，抑制腫瘤組織血管系統(tǒng)形成，減少腫瘤組織血供和血流量，促進血管變性和腫瘤組織異常增生等恢復(fù)正常，最終縮小腫瘤[11]。因此，本研究對中晚期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用根治術(shù)聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，希望能夠為臨床提供參考意見。

本研究證明，應(yīng)用結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療能夠控制患者疾病發(fā)展，治療效果顯著。這是因為，貝伐珠單抗屬于重組人VEGF單克隆抗體，與VEGF-A集合后，與內(nèi)源性抗血管內(nèi)皮生長因子競爭結(jié)合，阻斷VEGF/VEGFR信號通路，進而抑制新生血管形成，抑制患者腫瘤細胞生長。再加上通過結(jié)直腸癌根治術(shù)切將腫瘤組織切除，再應(yīng)用貝伐珠單抗也能夠在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12]。張娜等[13]與本研究結(jié)果相似。由此證明，在結(jié)直腸癌根治術(shù)與常規(guī)化療基礎(chǔ)上增加靶向治療并不會影響患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況；本研究結(jié)果證明，應(yīng)用結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療能夠提升患者術(shù)后免疫功能。當機體免疫力較低時，容易出現(xiàn)腫瘤發(fā)展，降低患者對藥物治療的耐受能力。所以免疫功能對于結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)歸與病情發(fā)展具有密切相關(guān)性。T淋巴細胞是人體主要的免疫細胞，其中包括CD4+、CD3+、CD8+幾個分化群，當免疫功能降低時，CD4+/ CD8+也會相應(yīng)降低。本研究也證明了應(yīng)用結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療治療比單一手術(shù)治療和常規(guī)化療更能夠提升患者免疫能力。這可能是因為，通過聯(lián)合治療后能夠切除腫瘤，并對癌癥細胞產(chǎn)生抑制作用，進而提升患者機體抗侵襲能力，間接提升患者免疫功能[14]；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比無明顯差異。由此證明，在結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療并不會增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。劉娜[15]的研究與本研究結(jié)果不符。這可能是因為，本研究選取的數(shù)據(jù)樣本量過少或者不同癌癥之間存在的癥狀輕重程度也有所不同。因此，還需在后續(xù)研究中，增加樣本量進行持續(xù)深入分析。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者應(yīng)用結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合靶向治療能夠提升治療效果，穩(wěn)定患者病情，而且不對胃腸道功能產(chǎn)生不良影響，能夠進一步提升患者免疫功能，安全性較高，值得臨床應(yīng)用推廣。