血清血紅素氧合酶-1水平變化在評估胃癌患者術后效果中的價值

孫春陽 (佳木斯市中心醫(yī)院普外一科，黑龍江 佳木斯 154002)

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，我國是胃癌的高發(fā)區(qū)，目前胃癌已經成為我國發(fā)病率及死亡率僅次于肺癌的第二大腫瘤[1]。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個逐漸演變的過程，是多種因素共同作用的結果[2]。在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤細胞保護細胞免受氧化應激反應損傷與對抗細胞凋亡重要的環(huán)節(jié)[3-4]。血紅素氧合酶-1(HO-1)是氧化應激反應過程中重要的調節(jié)蛋白，分子量為33 000，全長為288個氨基酸。HO-1主要位于內質網膜上，可以使螺旋的骨架和血紅素相互靠近，從而嵌入了血紅素[5]。HO-1是血紅素代謝的限速酶，可代謝血紅素生成鐵離子、一氧化碳和膽紅素，從而工程組成了機體不可或缺的內源性抗氧化應激損傷體系，在維持細胞正常功能、增強細胞抗損傷能力等方面發(fā)揮重要作用[6]。血清HO-1水平與心血管疾病、妊娠期高血壓疾病的病情判斷、預后及轉歸存在相關性，因HO-1具有抗凋亡的作用，可能與惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展存在相關性[7]。本研究具體探討了血清HO-1水平變化在評估胃癌患者術后效果的價值，目的是為胃癌術后患者提供簡單、易操作且準確性高的預后判斷工具，希望為改善患者預后、延長患者生存時間提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2018年7月～2021年1月在我院接受擇期根治性手術治療的早中期胃癌患者180例設為胃癌組。納入標準：臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期；小學及以上文化水平，精神狀態(tài)良好；所有患者具有完整的術前血清學指標資料；在血清學檢測前未接受任何治療；均經病理確診為胃癌；具有完整的隨訪資料。同期選擇在本院體檢的健康人群180例設為對照組，納入標準：平素身體素質較好，小學及以上文化水平，體檢時未發(fā)現胃癌也未發(fā)現其他惡性腫瘤。兩組排除標準：妊娠或哺乳期婦女；患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者；患有傳染性疾病或接觸史的患者；合并嚴重心、腦、腎疾病患者；合并其他腫瘤者；臨床資料缺乏者。本研究經過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2血清HO-1檢測：采集所有入選者的空腹靜脈血1～2 ml，不抗凝，室溫下靜置20 min后，以3 000 rpm/min離心5 min，取上層血清置于-80℃冰箱保存。采用酶聯免疫法進行集中一次性檢測血清HO-1含量，檢測過程嚴格按照德國羅氏公司操作說明書進行。

1.3預后調查：所有患者隨訪到2021年8月1日，調查與記錄患者的生存時間；同時調查患者的臨床病理特征，包括淋巴結轉移、臨床分期、組織學分化、腫瘤最大直徑等指標。

2 結果

2.1兩組人群的一般資料比較：胃癌組中男92例，女88例；平均體重指數(22.33±1.84)kg/m2；年齡22～78歲，平均(56.67±2.22)歲。對照組中男91例，女89例；平均體重指數(22.83±1.02)kg/m2；年齡24～79歲，平均(56.53±2.11)歲。兩組的性別、年齡、體重指數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2胃癌組患者的預后情況：胃癌組所有患者隨訪到2021年8月1日，平均隨訪時間為(18.28±2.48)個月；生存155例，死亡25例，死亡率為13.9%，平均生存時間為(14.21±1.24)個月。

2.3兩組人群的血清HO-1水平比較：胃癌組患者的血清HO-1水平(10.24±1.48)ng/ml高于對照組的(4.09±0.83)ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在胃癌組中，死亡患者的血清HO-1水平(14.24±0.98)ng/ml高于非死亡患者的(7.09±0.33)ng/ml，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4胃癌組不同預后患者的病理特征比較：在胃癌組中，死亡患者的淋巴結轉移、腫瘤直徑、病理類型、臨床分期、分化類型等與非死亡患者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 胃癌組不同預后患者的病理特征比較

2.5胃癌組患者病理特征、術后死亡與HO-1的相關性分析：在胃癌組中，Spearsman相關分析顯示術后死亡、臨床分期、腫瘤最大直徑、組織學分化、淋巴結轉移與HO-1都存在相關性(P<0.05)。見表2。

表2 胃癌患者病理特征、術后死亡與HO-1的相關性(n=180)

2.6影響胃癌患者預后的因素分析：在胃癌組中，多因素Cox比例風險模型分析顯示HO-1為影響患者術后死亡的重要因素(OR=2.273，95%CI=1.349～3.861，P=0.013，β=1.809，SE=0.671，Wald=6.225)。

2.7HO-1預測價值：ROC曲線顯示HO-1預測胃癌患者術后死亡的曲線下總面積為0.811(P=0.002)，最佳閾值為11.88 ng/ml，敏感度與特異度分別為75.5%和86.9%。見圖1。

圖1 HO-1預測胃癌患者術后死亡的ROC曲線

3 討論

胃癌為常見的惡性腫瘤，在我國的病死率一直較高，由于各種因素的影響，有>80.0 %的胃癌患者確診時已發(fā)展至中晚期，導致5年生存率一直較低，嚴重影響患者的生活質量[8]。現代研究表明腫瘤的發(fā)生發(fā)展是涉及多種因素、多種基因表達變化與多種細胞因子參與的過程，胃癌的早期診斷與檢測有助于早期發(fā)現胃癌高危人群，也可對已有胃癌患者進行病情判斷與預測預后[9]。隨著分子生物學技術不斷發(fā)展，腫瘤標志物在臨床診斷上的應用越來越廣泛。

HO-1也稱為熱休克蛋白32(HSP32)和誘導型HO，廣泛分布于全身組織，易受激素、缺氧、金屬離子、炎性因子等多種因素的影響。HO-1可誘導血紅素的甲基橋裂解，然后生成鐵離子、一氧化碳和膽紅素，廣泛地參與人體內的相關生理反應。本研究顯示胃癌組的血清HO-1水平高于對照組(P<0.05)，表明胃癌患者多伴隨有血清HO-1水平的高表達。從機制上分析，HO-1具有誘導腫瘤轉移、促進腫瘤血管生成、清除氧自由基、保護腫瘤細胞等作用，其也能夠與細胞漿中的可溶性尿苷酸環(huán)化酶結合并使之激活，從而可調節(jié)腫瘤細胞功能和信息傳遞[10]。抑制惡性腫瘤細胞的HO-1活性，可促進腫瘤細胞凋亡，抑制細胞增殖并提高腫瘤細胞對于化療藥物的敏感性[11]。

胃癌是具有高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤之一，且當前的發(fā)病年均增長率顯著高于其他消化道惡性腫瘤，且有年輕化的趨勢[12]。根治性手術治療仍然是胃癌的主要治療方式，雖然近年來胃癌的診療技術取得了很大進步，但胃癌患者5年生存率仍然較低[13]。因此如何對胃癌術后患者的預后進行準確判斷，對延長患者生存時間及制定治療方案均具有重要意義。臨床預測模型是判斷腫瘤患者預后最準確和最具區(qū)分效力的方法之一，可根據各個變量因子的取值水平對患者預后進行個體化預測，目前在臨床研究中逐漸得到廣泛應用。目前評價結直腸癌預后常用根據患者的臨床分期、腫瘤最大直徑、組織學分化、淋巴結轉移等因素具有一定的主觀性，且獲得上述指標對患者有一定的創(chuàng)傷性，很難作為預測性指標應用于臨床[14]。隨著分子生物學的發(fā)展，一些血清學生物標志物已經應用于惡性腫瘤的疾病判斷與預后預測。本研究顯示Spearsman相關分析顯示胃癌患者術后死亡、臨床分期、腫瘤最大直徑、組織學分化、淋巴結轉移與HO-1都存在相關性(P<0.05)；多因素Cox比例風險模型分析顯示HO-1為影響患者術后死亡的重要因素(P<0.05)；ROC曲線顯示HO-1預測胃癌患者術后死亡的曲線下總面積為0.811(P=0.002)，最佳閾值為11.88 ng/ml，敏感度與特異度分別為75.5%和86.9%。從機制上分析，HO-1是一種微粒體酶，在細胞和組織被處于腫瘤應激反應時，HO-1可作為保護性蛋白被廣泛誘導表達[15]。HO-1也可促進鐵蛋白表達，抑制炎癥反應，進一步阻止機體氧化損傷，從而保護機體細胞免遭補體活化介導的炎性損傷。同時HO-1誘導的氧化應激反應能誘導人臍靜脈內皮細胞表達血管細胞黏附分子-1，可促進惡性腫瘤的增殖[16]。HO-1表達上升提示機體抗腫瘤免疫力下降，為腫瘤提供生長環(huán)境，有利于自身腫瘤的惡性增殖與轉移，導致患者疾病惡化與預后變差[17-18]。本研究也存在一定的不足，納入的患者數量比較少，單一的指標對胃癌的診斷與預測效果也都有一定的誤差，將在后續(xù)研究中進行探討。

綜上所述，血清HO-1在胃癌中呈現高表達狀況，與患者的臨床病理特征存在相關性，是影響胃癌患者術后死亡的重要因素，評估患者預后也具有重要的價值。