磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明治療重癥肺炎伴心肌損傷的療效及安全性

常亮，張濤，張麗，張曉明，姚曉雷

1.西安國際醫學中心醫院急診科，陜西 西安 710100；

2.陜西省第四人民醫院檢驗科，陜西 西安 710043

肺炎是呼吸系統常見疾病，若肺炎患者出現呼吸衰竭和循環系統受累相關癥狀可認定為重癥肺炎。心肌損傷是重癥肺炎患者發生率最高的并發癥之一，有23.3%～39.5%的重癥肺炎患者會伴隨心肌損傷[1-2]。心肌損害嚴重者會導致患者心收縮能力下降，進一步引發心力衰竭，影響患者預后[3-4]。磷酸肌酸鈉是臨床上較常用的心肌保護劑，可以保護心肌缺血狀態下的心肌代謝異常，提供人體所需的能量，能穩定細胞膜，抑制血小板的聚集，改善心肌缺血部位微循環，同時具備抗心律不齊的作用[5]。酚妥拉明可有效改善患者肺部通氣，緩解血管阻力，減輕患者心臟負荷，同時能夠緩解支氣管痙攣，減少肺動脈壓力，促進腎臟新陳代謝，避免心力衰竭發生[6]。但目前臨床上關于磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明治療重癥肺炎伴心肌損傷仍缺乏足夠的數據論證，該聯合用藥的安全性也有待考察。因此，本研究探討了磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明治療重癥肺炎伴心肌損傷的臨床療效以及安全性，以期為臨床提供更多可選擇的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月至2020年5月西安國際醫學中心醫院收治的92例重癥肺炎伴心肌損傷患者為研究對象。納入標準：①所有患者均符合《內科學(第九版)》[7]中相關標準，經臨床檢驗確診為重癥肺炎伴心肌損傷。②既往無心臟病史；③近1個月未接受抗生素治療。排除標準：①出現明顯電解質異常者；②既往有肺部、心臟手術史者；③對酚妥拉明或磷酸肌酸鈉嚴重過敏者；④合并肺部惡性腫瘤者。采用簡單隨機方法將患者分為觀察組和對照組，每組46例。兩組患者性別、年齡、病程、急性生理功能和慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)、α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)水平和心功能分級等臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別例數性別 年齡(歲)病程(d)APACHEⅡ(分)HBDH(IU/L)心功能分級男女觀察組對照組t/χ2值P值46 46 31(67.39)26(56.52)15(32.61)20(43.48)1.153 0.283 53.02±4.26 52.62±3.02 0.520 0.605 15.82±4.65 16.07±4.81 0.253 0.801 22.12±2.31 21.72±2.66 0.770 0.443 276.33±61.74 281.38±63.59 0.386 0.700Ⅰ級15(32.61)13(28.26)0.205 0.650Ⅱ級22(47.83)23(50.00)0.043 0.835Ⅲ級9(19.57)10(21.74)0.066 0.797

1.2 治療方法兩組患者均接受抗感染、清肺、利尿、營養支持等基礎治療。對照組患者同時采用靜脈滴注磷酸肌酸鈉(生產廠家：吉林英聯生物制藥股份有限公司，國藥準字H20045399，規格：1 g)治療，1 g/次，2次/d，在30～45 min內靜脈滴注，連續治療兩周。觀察組患者在對照組治療基礎上加用甲磺酸酚妥拉明注射液(生產廠家：必康制藥新沂集團控股有限公司，國藥準字H32020439，規格：10 mg×1 mL×5支)治療，每日靜脈先注入1 mg，測量一次血壓，若無不良反應，再給5 mg，1次/d，連續治療兩周。

1.3 觀察指標與評價方法

1.3.1 療效評估根據患者臨床癥狀、心電圖、心肌酶譜檢查等評估療效。痊愈：患者肺部啰音、紫紺、水腫癥狀消失，心音有力，心率、心電圖恢復正常，心肌酶譜恢復到正常水平；顯效：患者肺部癥狀基本消失，心音有力，心率、心電圖接近正常，經心肌酶譜檢查，顯示接近正常水平；有效：患者肺部啰音、紫紺、水腫癥狀有所緩解，心音有力，心率、心電圖檢測有所改善，心肌酶譜檢查結果顯示較治療前有所改善；無效：上述指標均無明顯改善甚至惡化?？傆行?(痊愈＋顯效＋有效)例數/總例數×100%。

1.3.2 血氣分析指標治療前后，采用丹麥RADIOMETER型血氣分析儀檢測患者血氣指標，包括動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、動脈血氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)、酸堿度(pH)。每例患者檢測5次，兩次檢測間誤差小于5%，統計取其平均值。

1.3.3 血清心肌酶指標治療前后，采集患者空腹靜脈血5 mL，恒溫37℃，離心10 min(3 000 r/min)，取上清液，保存于-20℃冰箱。采用邁瑞BA-88A型半自動生化分析儀測定兩組患者治療前后血清心肌酶指標，包括谷草轉氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)及磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

1.3.4 血清炎癥因子治療前后，同上方法采患者空腹外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清中炎性指標：腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-17(IL-17)和C-反應蛋白(CRP)。ELISA檢測試劑盒均夠自艾博因公司，所有操作均嚴格按照說明書要求。

1.3.5 不良反應記錄所有患者治療期間的不良反應發生情況，包括惡心、腹痛以及腹脹等情況。

1.4 統計學方法應用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析。計量資料滿足正態分布且方差齊，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較觀察組患者的治療總有效率為97.83%，明顯高于對照組的86.96%，差異有統計學意義(χ2=3.866，P=0.049＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血氣分析指標比較治療前，兩組患者的PaO2、SaO2和pH值比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的PaO2、SaO2和pH值指標明顯上升，PaCO2值較治療前明顯下降，且觀察組患者的PaO2、SaO2和pH值明顯高于對照組，PaCO2明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血氣分析指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血氣分析指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

組別例數PaO2(mmHg) SaO2(%) PaCO2(mmHg) pH對照組觀察組t值P值46 46治療前45.58±5.14 44.59±5.62 0.881 0.380治療后76.71±6.18a 83.81±6.21a 5.496 0.001治療前70.77±6.16 71.76±6.19 0.768 0.444治療后81.05±5.11a 92.99±5.12a 11.194 0.001治療前57.98±12.16 58.99±11.14 0.415 0.678治療后50.19±10.16a 45.28±9.15a 2.435 0.016治療前7.21±0.13 7.18±0.09 1.286 0.201治療后7.39±0.08 7.43±0.11a 1.994 0.049

2.3 兩組患者治療前后的血清學指標比較治療前，兩組患者血清AST、LDH、CK-MB水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清AST、LDH、CK-MB水平較治療前明顯降低，且觀察組血清AST、LDH、CK-MB水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清學指標比較(±s，IU/L)

表4 兩組患者治療前后的血清學指標比較(±s，IU/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數AST LDH CK-MB對照組觀察組t值P值46 46治療前44.39±16.61 44.26±19.06 0.034 0.972治療后39.39±5.69a 30.63±4.78a 7.994 0.001治療前134.33±16.86 135.26±15.39 0.276 0.782治療后68.39±12.31a 59.62±10.39a 3.692 0.001治療前48.62±14.36 46.79±15.30 0.591 0.555治療后39.36±10.45 31.75±11.63a 3.301 0.001

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子指標比較治療前，兩組患者血清TNF-α、CRP、IL-17和IL-1水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清TNF-α、CRP、IL-17、IL-1水平較治療前明顯降低，且觀察組血清TNF-α、CRP、IL-17、IL-1水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數TNF-α(pg/mL) CRP(mg/mL) IL-17(pg/mL) IL-1(pg/mL)對照組觀察組t值P值46 46治療前20.81±2.41 20.92±2.12 0.232 0.816治療后13.03±1.29a 10.26±1.21a 10.622 0.001治療前17.81±2.16a 18.21±2.14a 0.892 0.374治療后12.64±1.51a 10.05±1.02a 9.639 0.001治療前54.38±6.56 54.69±6.44 0.227 0.820治療后30.69±4.16a 26.28±3.45a 5.534 0.001治療前74.48±9.54 75.09±8.94 0.316 0.752治療后50.49±7.16a 44.28±6.45a 4.370 0.001

2.5 兩組患者的不良反應比較觀察組患者的治療總不良反應發生率為6.52%，略低于對照組的13.04%，但差異無統計學意義(χ2=1.108，P=0.292＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

肺炎伴心肌損傷患者肺部X線可見炎性浸潤陰影，輕者出現類似感冒的癥狀，重者則會并發心律不齊、心力衰竭等嚴重后果，病情進展嚴重甚至能引起患者死亡。

本研究結果顯示，兩組患者性別、年齡、病程、APACHEⅡ、HBDH水平和心功能分級等臨床資料差異無統計學意義，說明組間比較有可比性。既往研究顯示，硫酸肌酸鈉中含有大量高能磷酸鍵，可以維持患者心肌組織中三磷酸腺苷含量，為機體提供必要能量，緩解因過度消耗能量而導致的心肌損傷，同時增強氧自由基清除能力[8]。硫酸肌酸鈉含有還原基，可以緩解因氧化物過量而造成的心肌損傷[9]。酚妥拉明是一種直接肺血管擴張劑和α受體阻滯劑，能非選擇性地控制α受體，提高β受體興奮性，改善肺循環，解除支氣管平滑肌痙攣，緩解機體毒血、缺氧等癥狀，有利于肺部炎癥消散。酚妥拉明還具有擴張小動脈、小靜脈，迅速降低肺動脈壓以及減低心臟負荷的功能，對改善心功能具有重要價值[10]。本研究中，觀察組治療的有效率明顯高于對照組，說明硫酸肌酸鈉聯合酚妥拉明治療能更好地改善患者心肺功能，加速肺部炎癥消散，緩解心肌損傷。既往研究顯示，硫酸肌酸鈉和酚妥拉明均可以有效治療肺炎伴心肌損傷[11-12]，為本研究結果提供一定理論支撐。

血氣分析是心肺疾病患者的重要監測指標，可以通過測定和評估氧合、通氣及酸堿平衡等相關指標對患者實施不同治療方案，也是評價心肺治療療效的重要指標。本研究結果顯示，治療后，兩組患者PaO2、SaO2和pH值較治療前明顯升高，PaCO2較治療前明顯下降，且觀察組的PaO2、SaO2和pH值指標明顯高于對照組，PaCO2明顯低于對照組。有研究顯示，PaCO2的水平直接受呼吸作用的調節，從而影響血液的pH值，臨床通過檢測PaCO2來判斷患者呼吸功能對酸堿平衡的調節能力[13]，采用PaO2值可反映機體缺氧敏感指標，用SaO2檢測血液中血氧的濃度，來判斷患者呼吸循環功能[14]。因此，本研究結果說明單純使用磷酸肌酸鈉注射治療雖然也能改善患者肺功能，但磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明治療后，患者缺氧、呼吸系統酸堿平衡及其調節能力均得到更明顯的改善，說明磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明用于提高重癥肺炎伴心肌損傷患者肺功能的療效更顯著。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清AST、LDH、CK-MB水平均較治療前明顯降低，且觀察組血清AST、LDH、CK-MB水平明顯低于對照組。說明聯合治療對于改善心肌損傷、提高心功能有更顯著的作用。有研究顯示，細胞受損后，細胞膜通透性增加，AST被大量釋放，在血清中的濃度明顯升高[15]。LDH在腎臟含量最高，其次是心肌和骨肌，心肌、肝臟疾病等可以導致LDH含量明顯升高。已有研究證實，在心肌疾病中，血清中CK-MB含量迅速提高甚至比做心電圖診斷更為可靠[16]。近期多位學者研究顯示，磷酸肌酸鈉聯合多種藥物治療可恢復肺炎伴心肌損傷患者心肌功能、改善心肌酶指標。說明磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明治療后，心肌損傷情況可得到顯著改善，有利于重癥肺炎患者心肌損傷恢復[17-18]。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清TNF-α、CRP、IL-17、IL-1明顯低于治療前，且觀察組血清TNF-α、CRP、IL-17、IL-1明顯低于對照組，說明磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明治療能夠降低血清炎癥水平。有研究結果顯示，血清TNF-α可以調節其他組織代謝活性、與相關炎性細胞因子的生理活動有密切聯系，且TNF-α可介導參與心肌細胞的炎癥過程，與心肌損傷疾病的發生發展關系密切[19]。CRP作為最活躍的炎癥標志物，是一種急性期炎癥的非特異性指標，可以用來反映心肌損傷程度和肺炎程度[20]。IL-17是主要由CD4+記憶T淋巴細胞等分泌的一種前炎癥細胞因子，在呼吸道內可刺激中性粒細胞、促進細胞釋放多種炎性因子，其濃度增加與疾病的嚴重程度密切相關[21]。IL-1具有促進心肌細胞肥大的作用，且心室重構是由心肌細胞壞死直至凋亡引起，IL-1可激活細胞凋亡的信號通路導致缺血性心肌損傷逐漸加劇，可引起心肌損傷，嚴重導致心力衰竭[22]。研究顯示，磷酸肌酸鈉可以明顯減輕肺炎并發心肌損害引發的炎癥反應，說明磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明治療可以抑制心肌細胞炎癥、肺部炎癥和心肌細胞凋亡等生理過程，對重癥肺炎伴心肌損傷臨床癥狀有顯著改善[23]。

本研究結果顯示，觀察組患者的治療總不良反應發生率略低于對照組，說明加用酚妥拉明治療并不會造成嚴重不良反應，用藥安全得以保障。此外，加用酚妥拉明能夠有效提高患者臨床療效，提高心肺功能，改善心肌損傷，是一項安全有效的治療方案。

綜上所述，磷酸肌酸鈉聯合酚妥拉明用于治療重癥肺炎伴心肌損傷顯示出良好的治療效果，能夠改善患者呼吸功能，提高心肌功能，緩解炎癥水平，不良反應發生率較低，總體來說是一種安全有效的聯合治療方案。雖然本研究的樣本數量有限，無法涵蓋所有情況，但仍為臨床治療重癥肺炎伴心肌損傷提供了可行的治療手段。