益經(jīng)湯加減對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全患者卵巢儲(chǔ)備功能的影響

逯芳芳 廖利瓊 柴洪佳 余璟瑋 鄭泳霞

【摘要】 目的：探究益經(jīng)湯加減對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全患者卵巢儲(chǔ)備功能的影響。方法：選取2018年2月-2020年6月廣州市番禺區(qū)婦幼保健院收治的早發(fā)性卵巢功能不全患者142例作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組和益經(jīng)湯加減組，每組71例。兩組行臨床常規(guī)治療，益經(jīng)湯加減組聯(lián)合應(yīng)用益經(jīng)湯加減治療。比較兩組基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)、子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)[卵巢動(dòng)脈收縮期峰值流速（PSV）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、子宮內(nèi)膜厚度]、性激素[基礎(chǔ)促黃體生成素（bLH）、基礎(chǔ)雌激素（bE2）、基礎(chǔ)促卵泡刺激素（bFSH）]水平、卵巢儲(chǔ)備功能[血清抗苗勒管激素（AMH）、抑制素b（INH-b）]、中醫(yī)癥候積分及妊娠率。結(jié)果：益經(jīng)湯加減組治療后第一個(gè)月經(jīng)期第2～4天的RI低于常規(guī)治療組，基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)、PSV、PI、子宮內(nèi)膜厚度均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。益經(jīng)湯加減組治療后第一個(gè)月經(jīng)期結(jié)束bLH、bFSH水平均低于常規(guī)治療組，bE2水平高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。益經(jīng)湯加減組治療后第一個(gè)月經(jīng)期第2～3天AMH、INH-b水平均高于常規(guī)治療組（P<0.05）。益經(jīng)湯加減組治療后中醫(yī)癥候主癥、次癥評(píng)分和總分均低于常規(guī)治療組（P<0.05）。益經(jīng)湯加減組妊娠率高于常規(guī)治療組（P<0.05）。結(jié)論：益經(jīng)湯加減可顯著改善早發(fā)性卵巢功能不全患者性激素、卵巢儲(chǔ)備功能，改善INH-b、bLH異常表達(dá)，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)，提高妊娠率。

【關(guān)鍵詞】 益經(jīng)湯加減 早發(fā)性卵巢功能不全 抑制素B 基礎(chǔ)促黃體生成素

Effect of Modified Yijing Decoction on Ovarian Reserve Function in Patients with Premature Ovarian Insufficiency/LU Fangfang， LIAO Liqiong， CHAI Hongjia， YU Jingwei， ZHENG Yongxia. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： 0-103

[Abstract] Objective： To explore the effect of modified Yijing Decoction on ovarian reserve function in patients with premature ovarian insufficiency. Method： A total of 142 patients with premature ovarian insufficiency treated in Panyu Maternal and Child Care Service Centre of Guangzhou from February 2018 to June 2020 were selected as the study objects. They were divided into conventional treatment group and modified Yijing Decoction group， 71 cases in each group. The patients in two groups were treated with routine clinical treatment， and modified Yijing Decoction group was treated with modified Yijing Decoction. The basal antral follicle count， endometrial receptivity indexes （PSV， PI， RI and endometrial thickness）， sex hormone （bLH， bE2， bFSH） levels， ovarian reserve function （AMH， INH-b）， TCM syndrome score and pregnancy rate of two groups were compared. Result： The RI of the modified Yijing Decoction group at the first month menstrual period 2-4 d after treatment was lower than that in the conventional treatment group， and the basal antral follicle count， PSV， PI and endometrial thickness were higher than those in the conventional treatment group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The bLH and bFSH levels in the modified Yijing Decoction group at the end of the first month of menstruation ends after treatment were lower than those in the conventional treatment group， and the bE2 level was higher than that in the conventional treatment group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The AMH and INH-b levels in the modified Yijing Decoction group at the first month menstrual period 2-3 d after treatment were higher than those in the conventional treatment group （P<0.05）. The main symptom， secondary symptom scores and total score of TCM symptoms in the modified Yijing Decoction group after treatment were lower than those in the conventional treatment group （P<0.05）. The pregnancy rate in the modified Yijing Decoction group was higher than that in the conventional treatment group （P<0.05）. Conclusion： Modified Yijing Decoction can significantly improve the sexual hormone and ovarian reserve function， improve the abnormal expression of INH-b、bLH， promote the recovery of ovarian function and increase the pregnancy rate in patients with premature ovarian insufficiency.

[Key words] Modified Yijing Decoction Premature ovarian insufficiency Statin B Basic luteinizing hormone

First-author’s address： Panyu Maternal and Child Care Service Centre of Guangzhou， Guangzhou 511400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.024

早發(fā)性卵巢功能不全是40歲前的女性由于各種原因?qū)е碌穆殉补δ茉缢ィ饕憩F(xiàn)為月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)），血清黃體生成素、卵泡刺激素水平異常升高，雌激素水平異常降低的一種綜合征。卵巢功能早衰可導(dǎo)致患者卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，卵巢反應(yīng)性隨之降低，最終影響患者總體生殖功能[1-2]。目前早發(fā)性卵巢功能不全發(fā)病率顯著升高，且發(fā)病患者逐漸出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，對(duì)患者生活造成嚴(yán)重影響，臨床上對(duì)于此病的治療多采用激素替代療法、促排卵療法、脫氫表雄酮、免疫抑制等方法進(jìn)行治療，雖然可在一定程度上改善患者卵巢早衰癥狀，但患者復(fù)發(fā)率較高[3-4]。目前新生治療技術(shù)還在研究階段，沒有完全成熟，因此在現(xiàn)有治療手段的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在治療早發(fā)性卵巢功能不全尤為重要。因此，選取2018年2月-2020年6月廣州市番禺區(qū)婦幼保健院收治的早發(fā)性卵巢功能不全患者142例，探討益經(jīng)湯加減對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全患者卵巢儲(chǔ)備功能的影響，以促進(jìn)患者卵巢儲(chǔ)備功能恢復(fù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月-2020年6月本院收治的早發(fā)性卵巢功能不全患者142例作為研究對(duì)象。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：《早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療中國專家共識(shí)》（2017年）中早發(fā)性卵巢功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：《中醫(yī)婦科常見病診療指南》中早發(fā)性卵巢功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、經(jīng)色紫有塊或黯黑，次癥為潮熱汗出、性欲減退、煩躁易怒、口唇紫暗、腰酸膝軟、經(jīng)期小腹刺痛、頭暈耳鳴、倦怠無力等[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)早發(fā)性卵巢功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn);有強(qiáng)烈生育需求;近3個(gè)月內(nèi)未接受藥物相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性生殖器官、性腺發(fā)育不全;生殖道畸形;其他疾病引發(fā)月經(jīng)紊亂，如多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥;肝腎等重要臟器功能不全;嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病;合并盆腔炎癥或者其他急性感染。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組和益經(jīng)湯加減組，每組71例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組行臨床常規(guī)激素替代療法治療，使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝藥物[生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.（荷蘭），批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20150345，規(guī)格：2/10 mg*28片）]治療，前2周使用白色片（內(nèi)含1 mg雌二醇），1片/d，口服，后2周使用灰色片（內(nèi)含1 mg雌二醇、10 mg地屈孕酮），1片/d，口服，連續(xù)治療3個(gè)月。益經(jīng)湯加減組聯(lián)合應(yīng)用益經(jīng)湯加減治療，益經(jīng)湯基礎(chǔ)方：杜仲、柴胡各3 g，人參、丹皮各6 g，生棗仁、白芍、沙參各9 g，當(dāng)歸、山藥各15 g，白術(shù)、大熟地各30 g。根據(jù)患者臨床癥狀加減：頻繁出汗加麻黃根、煅龍骨各15 g;明顯浮腫加豬苓、澤瀉各6 g。水煎300 mL，早晚分服，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 兩組基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)、子宮內(nèi)膜容受性比較 兩組治療前、治療后第一個(gè)月經(jīng)期第2～4天（治療后）采用陰道B超做基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)。采用美國GE LOGIQ型多普勒超聲診斷儀測(cè)定兩組治療前后子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)卵巢動(dòng)脈收縮期峰值流速（PSV）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）及子宮內(nèi)膜厚度變化。

1.3.2 兩組性激素水平比較 在兩組治療前、治療后第一個(gè)月經(jīng)期結(jié)束（治療后）抽取清晨空腹靜脈血3 mL，采用放射免疫法測(cè)定基礎(chǔ)促黃體生成素（bLH）、基礎(chǔ)雌激素（bE2）、基礎(chǔ)促卵泡刺激素（bFSH）水平。

1.3.3 兩組卵巢儲(chǔ)備功能比較 采集兩組治療前、治療后第一個(gè)月經(jīng)期第2～3天（治療后）清晨空腹靜脈血3 mL，以離心半徑5 cm、3 000 r/min做離心處理，時(shí)間為10 min，之后將上層血清分離，-80 ℃保存。采用ELISA法檢測(cè)血清抗苗勒管激素（AMH）、抑制素b（INH-b）水平。

1.3.4 兩組中醫(yī)癥候積分比較 參照文獻(xiàn)[6]中早發(fā)性卵巢功能不全癥變化對(duì)兩組治療前后中醫(yī)癥候進(jìn)行計(jì)分，主癥：將患者月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、月經(jīng)色紫有塊或黯黑按照輕重程度分為4個(gè)評(píng)分等級(jí)來進(jìn)行。其中，0為正常;2分為輕度，不適癥狀偶爾出現(xiàn);4分為中度，不適癥狀經(jīng)常出現(xiàn);6分為重度，不適癥狀頻繁出現(xiàn)且無法自控。分值越高病情越嚴(yán)重。次癥：潮熱汗出、性欲減退、煩躁易怒、口唇紫暗、腰酸膝軟、經(jīng)期小腹刺痛、頭暈耳鳴、倦怠無力等，根據(jù)患者癥候嚴(yán)重程度將其分為4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，0分為正常、1分為輕度、2分為中度、3分為重度，分?jǐn)?shù)越高癥候越嚴(yán)重。

1.3.5 兩組妊娠率比較 兩組結(jié)束治療后隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)妊娠情況，采用膠體金法做尿hCG檢查，檢查結(jié)果為陽性則表示妊娠成功。妊娠率=臨床妊娠例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 常規(guī)治療組，年齡28～37歲，平均（32.51±3.60）歲;病程1.0～3.5年，平均（2.25±1.00）年。益經(jīng)湯加減組，年齡26-35歲，平均（32.50±3.61）歲;病程1.0～4.5年，平均（2.45±1.40）年。兩組年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)、子宮內(nèi)膜容受性比較 兩組治療前基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)、子宮內(nèi)膜容受性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;益經(jīng)湯加減組治療后的RI低于常規(guī)治療組，基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)、PSV、PI、子宮內(nèi)膜厚度均高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后bLH、bE2、bFSH水平比較 兩組治療前bLH、bE2、bFSH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;益經(jīng)湯加減組治療后bLH、bFSH水平均低于常規(guī)治療組，bE2水平高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后AMH、INH-b水平比較 兩組治療前AMH、INH-b水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;益經(jīng)湯加減組治療后AMH、INH-b水平均高于常規(guī)治療組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 兩組治療前中醫(yī)癥候積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;益經(jīng)湯加減組治療后中醫(yī)癥候主癥、次癥評(píng)分和總分均低于常規(guī)治療組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組妊娠率比較 益經(jīng)湯加減組妊娠13例，妊娠率為18.31%;常規(guī)治療組妊娠4例，妊娠率為5.63%。兩組妊娠率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.413，P=0.020）。

3 討論

目前早發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)病機(jī)制尚沒有完全明確，但有研究發(fā)現(xiàn)，此病的發(fā)生與卵泡功能不全、卵泡耗竭相關(guān)，其中卵泡功能不全主要表現(xiàn)為酶功能障礙和G蛋白功能障礙，卵泡耗竭主要表現(xiàn)為月經(jīng)失常或者閉經(jīng)[7-8]。近年來隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們觀念、生活環(huán)境改變等因素，導(dǎo)致早發(fā)性卵巢功能不全的發(fā)病率越來越高，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生殖健康造成嚴(yán)重影響。而目前臨床上并未有特效治療此病的方法，因此在本文研究中分析益經(jīng)湯加減對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全患者卵巢儲(chǔ)備功能的影響，以促進(jìn)患者卵巢功能恢復(fù)，提高妊娠率。

目前常規(guī)西醫(yī)療法治療此病療效不佳，臨床上逐漸關(guān)注中醫(yī)藥療法，中醫(yī)學(xué)學(xué)上并未有早發(fā)性卵巢功能不全病名，屬于“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”等范疇，認(rèn)為此病的發(fā)病基礎(chǔ)為腎虛，若出現(xiàn)腎氣虧虛、精氣未充，血海空虛，則可導(dǎo)致無血以下，最終導(dǎo)致經(jīng)量減少，漸漸發(fā)展為閉經(jīng)[9-10]。另外中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為早發(fā)性卵巢功能不全與肝相關(guān)，情志不暢、肝氣郁結(jié)，氣機(jī)疏泄失司，則可導(dǎo)致血海蓄溢時(shí)長，最終引發(fā)月經(jīng)延后、經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)的發(fā)生[11]。綜上認(rèn)為，早發(fā)性卵巢功能不全為肝郁腎虛，益經(jīng)湯出自《傅青主女科》，主治年末七七，由于心、肝、脾之氣郁，經(jīng)水先斷，具有滋陰涼血的功效。本研究益經(jīng)湯中大熟地為君藥，具有益經(jīng)填髓、補(bǔ)血滋陰的功效;當(dāng)歸、人參為臣藥，當(dāng)歸具有調(diào)經(jīng)止痛、活血補(bǔ)血的功效，人參具有補(bǔ)脾養(yǎng)血、大補(bǔ)元?dú)獾墓π?杜仲、山藥、白術(shù)、沙參均為佐藥，杜仲具有補(bǔ)益肝腎的功效，山藥具有健脾補(bǔ)腎的功效，白術(shù)具有補(bǔ)氣健脾的功效，沙參具有益胃生津、補(bǔ)益肺氣的功效;另外柴胡、生棗仁、丹皮均為使藥，柴胡具有疏肝解郁的功效，生棗仁具有養(yǎng)心補(bǔ)肝的功效，丹皮具有活血化瘀、清熱涼血的功效;上述藥物協(xié)同作用，可補(bǔ)腎益經(jīng)、疏肝解郁、健脾養(yǎng)血、活血調(diào)經(jīng)[12]。基于上述研究，在本文研究中，在益經(jīng)湯的基礎(chǔ)上根據(jù)患者癥狀做加減處理，頻繁出汗者加麻黃根、煅龍骨，明顯浮腫者加豬苓、澤瀉，以提高藥效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益經(jīng)湯加減可改善早發(fā)性卵巢功能不全患者癥狀，增加基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)，提高子宮內(nèi)膜容受性，可能與方中大熟地、人參抗衰老，杜仲與大熟地、人參增強(qiáng)機(jī)體免疫力，當(dāng)歸改善卵巢血流量相關(guān)。

目前臨床上多采用卵巢功能指標(biāo)變化情況評(píng)估卵巢障礙患者障礙程度，bLH、bE2、bFSH均為性激素，其水平高低可反映卵巢功能是否存在障礙[13-14]。臨床上常采用AMH、INH-b等指標(biāo)水平變化評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能，AMH為抗苗勒管激素，是一種轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員，為卵巢顆粒細(xì)胞和睪丸支持細(xì)胞所分泌的一種糖蛋白，由二硫鍵與兩個(gè)相同亞基所形成的二聚體蛋白，可有效調(diào)節(jié)兩性生殖細(xì)胞發(fā)育功能[15-16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在AMH可調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育，參與卵泡生長情況，可反映出原始卵泡庫存量[17]。抑制素是由機(jī)體卵巢顆粒細(xì)胞所分泌出的異二聚體蛋白質(zhì)激素之一，可調(diào)節(jié)育齡期婦女FSH分泌，INH-b屬于抑制素家族成員，其中INH-b由處于生長中的初級(jí)、次級(jí)卵泡產(chǎn)生[18-19]。INH-b在竇前卵泡期開始分泌，當(dāng)進(jìn)入至卵泡液中可發(fā)揮自分泌和旁分泌的作用，進(jìn)而經(jīng)卵巢靜脈進(jìn)入至循環(huán)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，益經(jīng)湯加減可改善早發(fā)性卵巢功能不全患者bLH、bE2、bFSH異常表達(dá)、血AMH、INH-b水平。說明益經(jīng)湯加減可能經(jīng)增加基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)，提高子宮內(nèi)膜容受性，改善卵巢儲(chǔ)備功能相關(guān)。

綜上所述，益經(jīng)湯加減可經(jīng)改善早發(fā)性卵巢功能不全患者性激素、INH-b、bLH異常表達(dá)，改善卵巢儲(chǔ)備功能，促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)。

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（收稿日期：2021-06-02） （本文編輯：程旭然）