祛腐中藥在治療慢性創面過程中應用及思考

王海波 李旭峰 繆東初

【摘要】 慢性創面具有病因復雜、治療難度大、致殘率及病死率高等特點，中醫藥治療方案具有療效確切、安全可靠等優點。尤其是祛腐中藥在治療過程中發揮重要作用。外用膏劑及洗劑可局部針對性給藥、副作用小、祛腐生肌作用明顯的優點，其作用機理可能與增強機體及局部巨噬細胞溶酶體活性、加強創面免疫細胞活性細胞氧代謝、改善創面微循環、調節創面pH值調節創面P物質代謝、調控cAMP信號通路、調控PPAR信號通路等諸多途徑有關。

【關鍵詞】 祛腐中藥 慢性創面 外用

Application and Thinking of Remove Rot of Chinese Medicine in Treating Chronic Wounds/WANG Haibo， LI Xufeng， MIAO Dongchu. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： -180

[Abstract] Chronic wounds have the characteristics of complex etiology， difficult treatment， disability rate and high mortality. Traditional Chinese medicine treatment has the advantages of exact curative effect， safe and reliable. In particular， Chinese medicine for removing corruption plays an important role in the treatment process. External ointments and lotions can be locally targeted administration， side effects are small， the obvious advantages of the role of anti-corruption muscle， it’s mechanism may be related to the enhancement of the lysosome activity of the body and local macrophages， the enhancement of oxygen metabolism of active cells of wound immune cells， the improvement of wound microcirculation， the regulation of wound pH to regulate substance P metabolism， the regulation of cAMP signaling pathway， and the regulation of PPAR signaling pathway.

[Key words] Chinese medicine for dispelling rot Chronic wounds External use

First-author’s address： Jilin People’s Hospital， Jilin Province， Jilin 132000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.042

慢性創面，又稱慢性難愈性創面，是指因外界或內在因素導致創面在1個月內不能通過正常有序的愈合程序修復而愈合的創面，主要包括糖尿病足潰瘍、壓力性損傷、動靜脈性潰瘍、創傷性潰瘍、感染性潰瘍等[1]。創面愈合過程包括連續動態的炎癥反應、細胞增殖及重塑三個階段，受多種因素影響[2]。

慢性創面具有病因復雜、發病機制不明、治療難度大、致殘率及病死率高等特點，給患者帶來極大經濟及心理負擔[2]，慢性創面因愈合過程中炎癥反應、細胞增殖、細胞重塑受到多種因素影響而不能進入正常正常愈合程序，其中包括感染、壞死組織附著、血運情況等。清創、抗感染治療、手術修復治療、營養支持治療等治療方案是治療慢性創面的主要策略，但由于細菌耐藥性、壞死組織清除率、正常組織損傷等情況，臨床療效并不令人滿意。

中醫藥治療本病歷史悠久，療效確切，具有祛除壞死組織、抑制細菌、創建利于創面修復的微環境、提高愈合能力的作用，舒筋通絡、扶正驅邪，具有多成分協同起效的作用特點。

本文從慢性創面的中醫認識、中藥及復方制劑祛腐作用、中藥外用治療機制3個方面綜述了中藥外用制劑治療慢性創面的最新進展，以及臨床應用中遇到的問題及解決方案。

1 慢性創面的中醫認識

中醫學并無慢性創面、慢性難愈性創面的病名，綜合總結其病因、癥狀、臨床特點等因素，屬于中醫學中“瘡瘍”“潰瘍”“席瘡”“頑瘡”和“臁瘡”的范疇。中醫認為，慢性創面的主要病機是久病正虛，正氣不足不能正常運行氣血，致使經絡不通，氣血瘀滯，進而發生肌膚失養，化腐致損;或診療不當，復染邪毒，邪氣亢勝，正不御邪，致使機體難以生肌長肉、推陳出新而遷延不愈[3-5]。如《醫學入門·癰疽總論》記載：“瘡口不斂，由于肌肉不生;肌肉不生，由于腐肉不去”，創面是否生長于腐肉關系密切，此處腐肉與臨床中壞死組織關系密切，壞死組織是否能安全、有效、及時清除是創面修復的關鍵;《外科理例》也對脾胃、氣血與生肌的作用進行了闡述：“生肌之法，當先理脾胃……助氣血為主，則肌肉自生”。“脾胃”為后天之本，脾胃功能正常，氣血充足，是創面生長的必要因素之一。

對于中藥外用治療創面的使用機理，中醫有“祛腐生肌”“偎膿長肉”之說，如《薛己醫案》所講“大凡癰疽潰后，腐肉凝滯必取之，乃推陳致新之意”;《醫宗金鑒》中提及“腐者，壞肉也。諸書云：腐不去則新肉不生，蓋以腐能浸淫好肉也;……蓋去腐之藥，乃瘍科之要藥也”。“腐”即壞死或失活組織，“肌”是新生組織及肉芽組織，“膿”是細菌感染的產物，含有大量白細胞等炎癥細胞和各種生長因子。臨床可結合外用藥抑制細菌感染和生長，為創面愈合提供濕潤的生長環境，促進細胞增殖和組織重塑[2]。

2 外用中藥復方

2.1 祛腐生肌膏 祛腐生肌膏藥方源自《圣濟總錄》，主要成分包括當歸，生地，白芷，紫草，血竭，爐甘石，乳香，沒藥，麻油等，上藥制成細末，合以麻油制成膏劑。朱曦[6]的臨床研究發現，祛腐生肌膏結合清創術可明顯縮短皮膚缺損創面愈合時間，提高創面愈合率，同時未見不良反應及并發癥發生。方中君藥為紫草、血竭：紫草甘寒清熱涼血，活血解毒，血竭甘平活血定痛，化瘀止血，生肌斂瘡;臣藥為白芷、爐甘石、乳香、沒藥，共奏散瘀活血止痛、消腫排膿、斂瘡的作用;佐藥為當歸，以補血兼活血止痛，扶正兼補虛之效。使藥為甘草，取少量以清熱解毒止痛，調和諸藥。上述諸藥配伍，共奏提膿祛腐、解毒活血、升肌收斂的功效，符合祛腐生肌藥的治療原則[6]。

祛腐生肌膏中應用麻油調制，即可保證給藥濃度，又可減少機械摩擦及局部皮膚刺激，同時符合“煨膿長肉”原則，創造創面濕潤環境，促進肉芽組織生長。腐肉牢固不去，新肉不長，祛腐生肌膏充分發揮祛腐生肌的作用，濕潤的微環境又可促進壞死組織液化，滲出液滲出，即中醫所謂的“載邪外出”，促進創面的愈合。

2.2 祛腐生新散 祛腐生新散組成：黃芪20 g，黃柏10 g，白芨20 g，滑石粉15 g，乳香15 g，當歸20 g，五倍子15 g，煅爐甘石粉15 g，珍珠粉3 g，蒼術10 g。制作方法：上述諸藥研粉，適量敷于創面，祛腐生新散厚度2 mm，每隔2～3 d更換1次。

程雪燕等[7]對150例糖尿病足潰瘍患者應用祛腐生新散結合負壓封閉引流術治療，經20 d治療后血清炎癥指標、創面觀察指標明顯優于祛腐生肌組及單純負壓封閉引流組：TNF-α為（23.24±3.22）ng/L VS（26.92±3.91）ng/L VS（28.15±3.74）ng/L、CRP為（35.28±5.67）mg/L VS（42.78±4.25）mg/L VS（43.24±3.22）mg/L、IL-6為（27.73±6.55）ng/L?VS（36.44±6.89）ng/L VS （37.25±6.92）ng/L及IL-8為（22.52±4.67）ng/L VS（28.79±5.23）ng/L VS（28.55±5.04）ng/L;觀察組疼痛評分、創面滲液、肉芽生長、上皮組織生長及創面愈合痊愈時間均明顯優于其他兩組。祛腐生新散以祛腐生新為原則，家用活血化瘀止痛中藥，共奏活血化瘀、解毒生肌、消炎止痛作用。

2.3 祛腐生肌膏紗條 祛腐生肌膏以解毒利濕、益氣通絡、祛腐生肌為原則，藥物組成包括黃柏、苦參各30 g，全蝎40 g，血竭、甘草、制大黃各10 g，蜈蚣3條，黃芪15 g，冰片6 g，凡士林400 g。祛腐生肌膏制作方法：將凡士林溶化，將上述諸藥放入煎枯，溫后入血竭、冰片，涼后成膏，再將紗條均勻沾油膏高溫消毒后備用。郎彥波等[8]將60例糖尿病足濕性壞疽患者隨機分為治療組（祛腐生肌膏聯合超聲波沖洗）和對照組（濕潤燒傷膏聯合超聲波沖洗），經治療后癥狀體征（創面顏色、分泌物氣味、分泌物狀態、分泌物數量、肉芽數量、創周顏色、膚溫、創周腫脹、局部疼痛）等指標治療組明顯優于對照組。祛腐生肌膏功效為解毒活血、除濕止痛，方中以黃柏、全蝎為君藥，臣以苦參、制大黃、蜈蚣、血竭，佐以黃芪、冰片，使以甘草調和諸藥[9]。郎彥波等[8]的研究中采用獨特的中藥貼敷治療方案，有助于將中藥有效成分充分作用于創面，同時形成薄膜起到屏障作用，進而發揮控制感染、減少滲出，達到促進創面愈合的作用。

2.4 分期論治組方 高明躍等[10]將75例下肢慢性潰瘍患者隨機數字表法分為對照組37例及治療組38例，治療組根據不同分期給予中醫辨證論治，對照組給予凡士林聯合康復新液外用治療。經治療8周后結果顯示：雖然8周后總有效率、創面縮小率無明顯差異，但治療組患者在第2、4/6周創面縮小率明顯優于對照組，治療四周時肉芽組織血紅蛋白（Hb）、羥脯氨酸（HYP）優于對照組。高明躍等[10]認為慢性下肢潰瘍屬中醫臁瘡、褲口毒等范疇，病機為先天稟賦不足，素體正氣不足復感邪氣而致瘀，肌膚失養而致皮膚腐壞;如瘀血日久化熱，熱盛肉腐致皮膚破損壞死，愈合時間較長。根據該病因病機高明躍將治療慢性創面治療方案分為祛腐階段及生肌階段兩部分，祛腐階段藥用：玄明粉45 g，土槿皮、白頭翁、馬齒莧各30 g，黃連、黃柏、紅花各15 g，加水煎煮后熏洗患處;再以九一丹（生石膏9分，白降丹1分研末）均勻撒患處，用紗布纏縛。生肌階段藥用：生黃芪、丹參各30 g，當歸、紅花、乳香、沒藥、桂枝、黃連、制大黃各15 g，兒茶18 g，玄明粉45 g。加水煎煮后熏洗患處，再以生肌散（制爐甘石15 g，滴乳石、血珀各9 g，滑石30 g，朱砂3 g，冰片0.3 g研末）均勻撒患處，用紗布纏縛。8周為1個療程。

分期論治符合中醫學“整體思維、辨證論治”的辯證思維模式，應結合潰瘍創面具體情況選擇不同藥物，不能一概而論。在早期祛腐階段，因熱盛肉腐、腐肉附著新肉不能長出，則采用土槿皮、玄明粉、黃連、馬齒莧、白頭翁、黃柏等藥物清熱解毒利濕、活血化瘀，聯合九一丹提膿祛腐。在潰瘍創面進入生肌階段后，因正氣不足、不能托毒外出，新肉因無氣血滋養而生長緩慢，選用生黃芪、當歸、紅花、乳香、沒藥、桂枝、丹參等補氣、活血化瘀、溫通經脈以促進肉芽組織生長，配合生肌散加強生肌作用。

2.5 金榆斂瘡膏 金榆斂瘡膏藥物組成包括：地榆、血竭、蒲黃、金箔、黃芩、炒當歸、紫草、蘇木、紅花、青黛、紫丹參、生姜、乳香、莪術油、茶油等。金榆斂瘡膏由江蘇省中醫藥研究院制劑室制備。上述組成藥物按10倍清水量，煎煮1 h，過濾后濃縮至相對密度1.2，取生姜漿加金箔、血竭、乳香、青黛粉混合莪術油、茶油，再次濃縮成膏，即得，固定標準為：每1 mL金榆斂瘡膏浸膏含生藥量為2.8 g。

王琪等[11]的臨床研究結果顯示：金榆斂瘡膏（2 g/cm2，無菌紗布固定）用于治療重癥心力衰竭患者壓力性損傷（PI）與對照組（美皮康銀離子敷料，瑞典）比較，可明顯降低Ⅰ期壓力性損傷患者進展為Ⅱ、Ⅲ期壓力性損傷的比例，提高Ⅱ、Ⅲ期壓力性損傷患者治療21 d的總有效率，同時患者創面PUSH評分和VAS疼痛評分也明顯優于對照組;實驗室檢查方面，血清IL-6、hs-CRP和NT-ProBNP水平亦明顯優于對照組。該臨床研究根據壓力性損傷分期不同、損傷程度不同，提出了不同的換藥頻率：Ⅰ、Ⅱ期PI創面換藥頻率為1次/2 d，Ⅲ期PI創面1次/ d，并充分發揮中醫學因人因地制宜的優勢，根據滲液情況及時調整換藥時間，直至創面愈合。

2.6 濕潤燒傷膏 美寶濕潤燒傷膏是為數不多的已通過國家認證的可用于治療燒傷等急慢性創面的中醫藥制劑（生產廠家：汕頭市美寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z20000004）。其藥物組成包括黃芩、黃連、黃柏、粟殼、地龍等。黎海[12]的臨床研究結果證實：濕潤燒傷膏聯合自擬中藥湯劑與常規碘伏消毒換藥相比，可明顯提高創面愈合總有效率，降低局部VAS疼痛評分，提高療效。黎海[12]認為，濕潤燒傷膏應用厚度應控制在1～2 mm，然后用凡士林紗布覆蓋患處以保證創面濕潤，防止膏劑充分覆蓋創面;換藥頻率為3次/d，換藥頻率增加可保證中藥的有效濃度、促進創面愈合。植物性油劑會在創面形成一層保護性薄膜，保護創面新形成的肉芽組織及神經末梢，從而達到緩解疼痛、改善立毛肌痙攣、促進創面肉芽組織形成的作用;濕潤燒傷膏具有破壞細菌生存環境、誘導變異的作用，從而控制細菌感染、避免感染加重，并形成物理性阻隔控制創面感染。

基因層面的基礎研究也證實：濕潤燒傷膏可上調創面組織中VEGF、bFGF的表達水平[13]，刺激并增強創面肉芽組織中VEGF、bFGF、EGF基因表達，同時可提高成纖維細胞及血管內皮細胞的增殖分化能力，進而加快創面肉芽組織生長速率，促進創面愈合[14]。

3 外洗中藥復方

3.1 瘡瘍外洗方 劉一超[15]總結崔公讓教授治療下肢靜脈性潰瘍（臁瘡）的臨床經驗，并利用瘡瘍外洗方治療臁瘡慢性創面的臨床研究結果證實：瘡瘍外洗方的種有效率為73.33%～93.33%。瘡瘍外洗方藥物組成包括石榴皮、黃柏、艾葉、白礬、椿銀皮各60 g，水煎至800 mL進行創面熏洗，隨后用無菌紗布覆蓋，每2日換藥1次。1周為一個療程，連續用藥2個療程。

崔公讓教授認為下肢靜脈性潰瘍（臁瘡）以基本病機為本虛標實，關鍵在于“濕”“熱”互結發病。根據病因病機、臨床癥狀可將病程歸納為急性期、慢性期，立足于“外治之理即內治之理，外治之法即內治之法”，治理瘡瘍外洗方治療本病[16]。方中石榴皮止血止瀉、驅蟲，白礬解毒、止血、澀腸止瀉，黃柏清熱燥濕、瀉火解毒，椿銀皮祛風解表、消熱利濕，艾葉溫經止血、祛濕止癢。諸藥合用，具有消熱利濕、解毒斂瘡的功效。現代藥理研究顯示，煎劑石榴皮能夠抑制細菌、真菌及病毒。白礬作用于創面具有凝固蛋白并形成保護膜，發揮收斂、消炎、防腐的作用[17]。

3.2 柏藤洗液 喻杉等[17]治療110例慢性難愈性創面患者的臨床觀察發現：柏藤洗劑在治療后7、14、21 d的創面轉陰率、創面愈合率均優于對照組;兩組在7 d時創面肉芽積分大致相同，但治療后14、21 d時黃柏洗劑組患者創面肉芽組織生長情況明顯優于對照組;同時黃柏洗劑組患者總療效優于對照組。在治療過程中無不良事件發生。

柏藤洗液藥物組成包括：忍冬藤、白術、黃柏、黃芪、當歸，按照5︰2：5︰3︰1的比例，采用煎藥機先武火煮開后以文火煎煮，藥液經過濾、滅菌后裝入真空袋后進行創面沖洗。柏藤洗液每日沖洗換藥1次，連續觀察3周。

3.3 活血止痛方洗劑 李恒等[18]對85例糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）患者進行臨床觀察發現，活血止痛洗劑聯合通絡疽愈方與對照組（常規治療組）相比，臨床有效率明顯優于對照組（88.37% VS 76.19%），同時臨床中醫證候積分、創面深度均有明顯降低;血清WBC、NE%、TXB2、CRP、纖維蛋白原具有明顯降低，血清中VEGF、EGF、bFGF升高均優于對照組;血清IL-1含量在治療2周時升高，治療4周時降低，但均低于對照組。活血止痛方洗劑藥物組成組成包括：紅花、沒藥、川牛膝、姜黃、海桐皮、羌活、土茯苓、當歸、乳香、元胡、蘇木、透骨草、威靈仙、羌活、白芷各30 g，白及10 g，粉碎后水煎，37 ℃雙足浸泡，共計30 min。

3.4 生肌化瘀方 中醫外科名家唐漢鈞教授認為，下肢慢性潰瘍的病機特點即“虛”“瘀”為本，“邪”“腐”為標，本虛標實、虛實夾雜[19]。生肌化瘀方藥物組成包括黃芪、珍珠粉、丹參、紫草、白芷、爐甘石、生大黃、血竭組成，具有活血消癥、祛瘀生肌的功效。次方以黃芪益氣扶正，以白芷、珍珠粉、紫草、爐甘石脫毒生肌斂瘡，以丹參、血竭、生大黃共奏化瘀行血之功。共同體現了“化瘀利于生肌、生肌不致成瘢”的學術思想[19-21]。

3.5 消渴洗劑 消渴洗劑的藥物組成包括：苦參、白芷、蛇床子、白及、大黃30 g、地膚子各30 g，石菖蒲20 g[22]。崔邦勝等采用消渴洗劑治療慢性足部潰瘍創面，與對照組高錳酸鉀外洗（0.1 g高錳酸鉀+4 000 mL 40 ℃溫水）相比，總有效率明顯提高（85% VS 65%），同時可降低血清中炎癥指標IL-1、IL-6的表達，降低局部組織中TNF-α的表達。

4 思考

4.1 祛腐藥物作用原理 早在1990年劉建青經總結發現：外用中藥治療體表潰瘍作用機理與提高局部免疫力、直接抑菌殺菌、抗炎、促進創面組織再生、改善局部血液循環等作用有關[23]。現有研究證實，上述作用與調節創面多種細胞及細胞生長因子間交互作用、加強創面免疫細胞活性細胞氧代謝、改善創面微循環、調節創面pH值等諸多途徑有關[24]。

祛腐生肌藥物作用于局部創面，可主動改善創面周圍微環境，有效促進創面愈合。外洗制劑通過泡洗的方式具有軟化腐肉組織、加快腐肉脫落的作用，同時創造濕性愈合環境，提供肉芽組織生長良好環境，促進肉芽組織生長[22]。動物實驗研究證實，祛腐生肌藥物發揮作用的機理可能與增強機體及局部巨噬細胞溶酶體活性、促進創面細胞凋亡，從而加速腐肉脫落、機體細胞清理的過程[23]。

4.2 作用靶點及網絡藥理學研究 網絡藥理學研究證實：生肌化瘀方的基因本體（gene ontology，GO）功能主要涉及代謝、跨膜轉運、γ-氨基丁酸信號途徑、炎癥反應的負性調節等，京都基因與基因組百科全書KEGG 通路主要涉及代謝途徑、甾體激素生物合成、氮代謝、cAMP信號通路、氧化磷酸化、胰島素抵抗、抗生素的生物合成、碳代謝、PPAR信號通路、胰島素信號通路等。中藥生肌作用可能通過多種成分和多個靶點對慢性皮膚潰瘍發揮治療作用[24]。

4.3 中藥外用的毒性 以含汞中藥為例，含汞中藥除具有抑菌、抗炎、消腫止痛作用外，還可以解決創面局部微循環狀態、促進內皮細胞增殖、調節生長因子含量等作用;常用于慢性感染性創面及術后非無菌創面;還可以根據不同的偏重調整含汞藥物用量，起到祛腐、生肌收斂等作用[25];慢性汞中毒是含汞中藥常見不良反應，表現為惡心、胸悶、乏力、咽喉腫痛、口腔潰瘍、出血、精神障礙等癥狀，甚至出現腎及多臟器功能衰竭等嚴重并發癥。但以《中國藥典》為依據，嚴格控制用藥劑量，掌握給藥方法及給藥途徑，可有效避免含汞中藥不良反應。如朱紅高紗條生藥含量1.7，3.4 mg/cm2，紅升丹每次0.05～0.3 g隔日外用，7 d后未造成血汞、尿汞升高[26]。外用含汞中藥應關注創面面積、用藥時間、藥物中含汞量對創面療效的影響，可有效提高療效、降低并發癥發生率[27]。

王成等[28]報道了一例長期應用汞中藥散劑致中毒患者，其使用時間長達19年，3 d/次，0.3 g/次，中毒表現主要包括腦衰弱綜合征，口腔-牙齦炎表現、尿汞增高（符合衛生部頒布的職業性汞中毒診斷標準：輕度慢性汞中毒）[29]。紅粉是水銀、白礬、硝石或水銀+硫酸通過化學反應而成的紅氧化汞（HgO），具有顯著的拔毒、除膿、祛腐、生肌的作用，主要用于潰瘍創面的治療。大毒中藥多具有藥效強烈、用藥安全范圍小、不良反應劇烈等特點。但中醫理論充分發揮其“因藥為能”及其“以毒顯效”的作用特點，該類中藥在臨床外用中會出現局部灼燒感、蟻行感，麻、癢或微痛等癥狀，均以常規反應，在能耐受的情況下可不采取特別處理。在減毒增效方面，嚴格控制用藥時間、控制總用藥量、利用凡士林作為賦形劑等措施，可有效減輕紅粉等有毒中藥外用是毒副反應[30]。

4.4 外用藥物與P物質 P物質是一種由外周感覺神經釋放的神經肽類物質，主要來源于感覺神經末梢，收到刺激可逆向釋放進入局部組織。其中神經激肽-1受體（neurokinin-1 recepter，NK-1R）是親和力最高的受體，可通過P物質/NK-1R信號通路街道多種免疫細胞產生炎癥反應，在傷口愈合過程中起到重要作用[31-32]。

現有研究證實：龍血竭可促進糖尿病創面愈合，其中P物質表達呈現升高狀態;張憲發等[33]在對大鼠難愈性創面模型的動物實驗中，中藥復方紫歸長皮軟膏可促進創面局部P物質分泌及表達，對創面再生具有調節作用[34]。玉紅膏也能促進大鼠模型創面愈合過程中P物質的分泌和促進神經纖維再生[35-36]。P物質能參與局部組織感覺神經修復，促進創面修復，可作為中醫藥治療急慢性創面的新的靶點。

4.5 外用中藥作用靶點不確切 中藥外用制劑治療急慢性創面具有歷史悠久、療效確切、安全可靠等優點，但因藥物組成復雜、制備工藝繁瑣、作用靶點不確切的等問題，致使臨床實驗設計困難，具有說服力的大樣本量隨機對照試驗數據較少。所以如何提高臨床試驗數據質量、創建中醫藥的試驗數據采集方案及平臺是進一步研究的重點。

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（收稿日期：2021-11-02） （本文編輯：田婧）