麻醉對術(shù)后傷口愈合機(jī)制與影響的研究進(jìn)展

趙鑫 劉巖 王紅梅 劉俊江

【摘要】 自2012年美國麻醉師協(xié)會(huì)（American society of anesthesiologist，ASA）更新了《圍手術(shù)期急性疼痛管理臨床實(shí)踐指南》，對疼痛管理方法提出指導(dǎo)意見，要求麻醉醫(yī)生采用多模式鎮(zhèn)痛的疼痛管理對患者進(jìn)行圍術(shù)期治療，其目的是為了促進(jìn)傷口早期愈合，減少術(shù)后并發(fā)癥，患者可以盡早出院，大大減輕患者心理和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，這是醫(yī)患雙方共同的愿望。本文將闡述傷口愈合的機(jī)制，從麻醉方面分析對術(shù)后傷口愈合的影響，通過掌握多模式鎮(zhèn)痛的麻醉方法和手術(shù)創(chuàng)傷的病理生理變化規(guī)律，減輕患者的疼痛、預(yù)防圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到調(diào)控機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和加快術(shù)后康復(fù)的目的，為臨床醫(yī)生提供更好的圍術(shù)期管理。

【關(guān)鍵詞】 傷口愈合 多模式鎮(zhèn)痛 手術(shù)應(yīng)激 炎癥反應(yīng)

Research Progress in the Mechanism and Effect of Anesthesia on Postoperative Wound Healing/ZHAO Xin， LIU Yan， WANG Hongmei， LIU Junjiang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： -188

[Abstract] Since 2012， the American society of anesthesiologist （ASA） has updated the Clinical Practice Guidelines for Perioperative Acute Pain Management， which provides guidance on pain management methods and requires anesthesiologists to adopt multimodal analgesia for pain management， the purpose of perioperative treatment for patients is to promote early wound healing and reduce postoperative complications， the patient can be discharged as soon as possible， which greatly reduces the psychological and economic burden of patients， this is the common desire of both doctors and patients. This paper describes the mechanism of wound healing， analysis from the aspects of anesthesia effect on postoperative wound healing， through mastering the multimodal analgesia anesthesia methods and surgical trauma pathological physiology change rule， ease the pain of patients， prevention of perioperative stress response， to regulate the body， the purpose of stable internal environment and accelerate the postoperative rehabilitation for clinical doctors provide better perioperative management.

[Key words] Wound healing Multimodal analgesia Surgical stress Inflammatory response

First-author’s address： The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.044

手術(shù)作為一個(gè)應(yīng)激刺激，能夠誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，引起多種炎癥因子的釋放。長時(shí)間的炎癥反應(yīng)，會(huì)使傷口愈合延遲，增加病理性瘢痕形成的可能。手術(shù)中影響傷口愈合的因素有很多，包括微循環(huán)、組織氧含量、術(shù)中體溫和年齡等，對于麻醉而言，圍術(shù)期麻醉管理、麻醉方式和麻醉藥物的選擇等都可對傷口愈合產(chǎn)生影響，本文將從以下幾方面對麻醉與傷口愈合的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 傷口愈合的機(jī)制

傷口愈合是體內(nèi)一個(gè)復(fù)雜的過程，主要包括止血、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和組織重塑四個(gè)階段，各階段在時(shí)間和空間上無明顯界限且相互重疊[1]。

1.1 止血階段 止血過程是創(chuàng)面愈合的開始，發(fā)生在創(chuàng)傷后數(shù)秒至數(shù)分鐘之內(nèi)。當(dāng)機(jī)體組織受損后，相關(guān)血管破裂出血，血小板與膠原蛋白接觸，導(dǎo)致激活和聚集，中央的凝血酶引發(fā)纖維蛋白網(wǎng)狀物形成，有效阻止出血。血小板除了發(fā)揮凝血作用外，還能釋放多種細(xì)胞因子、趨化因子和激素，引起炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)愈合的下一階段[2]。

1.2 炎癥反應(yīng)階段 炎癥反應(yīng)期開始于傷后24 h內(nèi)，是愈合過程中的一個(gè)關(guān)鍵階段。炎癥反應(yīng)程度對于創(chuàng)面愈合至關(guān)重要，在早期中性粒細(xì)胞上調(diào)，其主要作用是識別并清除微生物與病原體，預(yù)防感染，此階段會(huì)產(chǎn)生腫瘤壞死因子、前列環(huán)素、白介素等炎性介質(zhì)，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，如果此過程出現(xiàn)失調(diào)，則會(huì)造成全身的炎癥反應(yīng)[3]。在此期間，血管通透性增加，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞到傷口部位，起到清除傷口區(qū)域的細(xì)菌及一些組織內(nèi)壞死細(xì)胞的作用，從而促進(jìn)傷口愈合[4]。

1.3 細(xì)胞增殖階段 大致2～3 d后創(chuàng)面愈合進(jìn)入細(xì)胞增殖階段。這個(gè)階段主要由三個(gè)過程組成：肉芽組織形成、再上皮化和新生血管形成。肉芽組織由各種細(xì)胞和嵌入松散組裝的細(xì)胞外基質(zhì)中的新生毛細(xì)血管組成。通過來自肉芽組織上的兩個(gè)傷口邊緣的角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移來實(shí)現(xiàn)再上皮化，使皮膚得以恢復(fù)屏障作用[5]。在機(jī)體的多種生長因子及細(xì)胞外基質(zhì)的誘導(dǎo)調(diào)控下，破裂的血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)迅速開始增殖、遷移，最終形成豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)。毛細(xì)血管網(wǎng)與肉芽組織相互融合，并為肉芽的生長提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，有利于傷口創(chuàng)面的組織填充，進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

1.4 創(chuàng)面愈合組織重塑階段 組織重塑階段是創(chuàng)面愈合的最后階段。這個(gè)階段的特征主要是從肉芽組織到成熟瘢痕組織的轉(zhuǎn)變，該過程膠原蛋白Ⅲ被含膠原蛋白Ⅰ的細(xì)胞所取代，膠原纖維被重新排列，成纖維細(xì)胞凋亡，逐漸形成正常皮膚組織[6]。

2 麻醉管理對術(shù)后傷口愈合影響

2.1 微循環(huán) 充足的血液供應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞水平的氧合被認(rèn)為是有效傷口愈合的關(guān)鍵。傷口愈合依賴于局部組織區(qū)域的微循環(huán)，麻醉中平衡麻醉深度，減少手術(shù)刺激，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。有效改善微循環(huán)、提高氧氣供應(yīng)，能提高局部組織新陳代謝，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的免疫能力，有利于壞死組織細(xì)胞凋亡，促進(jìn)正常細(xì)胞生長[7]。術(shù)中改善微循環(huán)的措施主要有控制疼痛、維持體溫恒定、適當(dāng)補(bǔ)液、增加組織氧含量等。

2.2 氧含量 當(dāng)皮膚受損時(shí)，傷口愈合的每個(gè)階段都需要增加氧氣的攝取。研究表明，缺氧最初是一種促進(jìn)傷口愈合的生理信號，但長期缺氧會(huì)抑制傷口愈合，這主要是氧氣能夠促進(jìn)血管生成、膠原蛋白合成和上皮化而發(fā)揮促進(jìn)傷口愈合的作用[8]。補(bǔ)充氧氣可以增加動(dòng)脈血液中的血氧分壓，防止細(xì)胞水平的氧合下降[9]。

2.3 體溫 圍術(shù)期低體溫是指核心體溫低于36 ℃。導(dǎo)致術(shù)中低體溫的主要有手術(shù)室溫度、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、輸血、輸液、麻醉藥及麻醉方式對體溫調(diào)節(jié)的影響等。低體溫除了影響麻醉藥的代謝，使患者蘇醒延遲，而且對患者的術(shù)后恢復(fù)極為不利，不僅能誘發(fā)機(jī)體凝血功能障礙，還會(huì)引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，抑制免疫功能，且低體溫狀態(tài)下皮膚氧含量不足，抑制傷口對氧的攝取，延長傷口愈合時(shí)間，感染風(fēng)險(xiǎn)上升[10]。正常情況下，術(shù)中患者體溫應(yīng)維持在36 ℃以上，所以臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者自身情況、手術(shù)時(shí)間長短、手術(shù)部位大小等，選擇是否給予術(shù)中保溫。

2.4 年齡 老年人創(chuàng)傷愈合較正常人緩慢的主要原因是隨年齡增大老年人多合并心肺功能不全，組織長期缺氧，新陳代謝較慢，皮膚成纖維細(xì)胞的增殖能力下降，且老年人免疫功能減退，抗感染能力降低，故年齡在各類外科手術(shù)中被認(rèn)為是傷口愈合不良的因素之一[11]。在術(shù)中應(yīng)該積極治療合并癥：糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、控制血糖、改善心肺功能等，有利于術(shù)后傷口愈合，加快康復(fù)。

3 麻醉方式對術(shù)后傷口愈合的影響

麻醉方式的選擇需要在術(shù)前全面、認(rèn)真的評估患者的生理和心理狀態(tài)，最終選擇對患者最有利的麻醉方式。沈偉等[12]將180名甲狀腺癌患者隨機(jī)分為三組，分別采用局部麻醉、靜脈鎮(zhèn)痛麻醉、頸叢神經(jīng)阻滯麻醉三種不同的麻醉方式，觀察對患者術(shù)后疼痛及傷口愈合的影響。結(jié)果表明，頸叢神經(jīng)阻滯可顯著降低甲狀腺聯(lián)合根治術(shù)術(shù)后疼痛和不良反應(yīng)，并且傷口水腫、感染的發(fā)生率明顯降低，值得臨床推廣應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，與全身麻醉相比，對老年腹部腫物患者行腰硬聯(lián)合麻醉復(fù)合全身麻醉后血流動(dòng)力學(xué)影響小，并且降低血清IL-6和TNF-α水平，減輕炎癥反應(yīng)，有助于術(shù)后恢復(fù)[13]。

4 麻醉藥物對術(shù)后傷口愈合的影響

4.1 局麻藥物 局麻藥傷口浸潤鎮(zhèn)痛作為一種使用方便、有效的鎮(zhèn)痛方式，被廣泛應(yīng)用于臨床。常見的局麻藥有羅哌卡因、利多卡因和布比卡因等。局麻藥可抑制過度的炎癥反應(yīng)，以達(dá)到保護(hù)組織，促進(jìn)傷口愈合的效果。研究顯示，羅哌卡因局部浸潤可增加膠原纖維沉積量、促進(jìn)創(chuàng)面組織粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌和創(chuàng)面上皮增生，進(jìn)而發(fā)揮傷口愈合的作用[14]。李哲等[15]在傷口前注射相應(yīng)劑量的利多卡因來觀察對小鼠傷口愈合的影響，結(jié)果40 mg/kg利多卡因效果更顯著，10 mg/kg對傷口愈合無明顯促進(jìn)作用，研究說明，利多卡因可促進(jìn)傷口愈合且和給藥劑量有關(guān)。另有研究顯示，利多卡因和布比卡因抑制膠原蛋白生成，增加水腫和炎癥反應(yīng)程度，延遲傷口愈合[16]。這些研究表明，局麻藥可能受多方面因素影響傷口愈合，如濃度、劑量、給藥時(shí)間等有待進(jìn)一步研究。

4.2 鎮(zhèn)痛藥物 疼痛已成為第五生命體征，是圍手術(shù)期疼痛最常見、最需要及時(shí)處理的問題。圍術(shù)期常用的鎮(zhèn)痛藥有阿片類藥物和非甾體抗炎藥等，且聯(lián)合鎮(zhèn)痛不僅能夠增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，而且減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者依從性。

4.2.1 阿片類藥物 阿片受體激動(dòng)劑除了鎮(zhèn)痛作用外，還調(diào)節(jié)血管生成，血管生成是傷口愈合的關(guān)鍵過程，而阿片受體拮抗劑（例如納曲酮）具有抗血管生成作用[17]。一項(xiàng)對小鼠的實(shí)驗(yàn)研究表明，阿片受體在傷口愈合的增殖階段和肉芽組織形成中起著關(guān)鍵作用[18]。阿片類藥物可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和膠原蛋白的合成，加快傷口愈合。

4.2.2 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥作為多模式鎮(zhèn)痛方案的一個(gè)組成部分已被臨床廣泛應(yīng)用。非甾體抗炎藥主要作用機(jī)制是抑制中樞和外周環(huán)氧化酶COX和前列腺素（PGs）合成，從而發(fā)揮其抗炎、鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏的作用。有研究顯示，酮咯酸通過抑制IL-6促炎因子和增加IL-10抗炎因子的釋放，并使GM-CSF濃度升高，促進(jìn)傷口愈合[19]。另有Ghiselli等[20]研究發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸和酮咯酸可減少結(jié)腸吻合口的炎癥細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)，但膠原沉積和傷口愈合的形態(tài)學(xué)特征無顯著變化。

5 多模式鎮(zhèn)痛對術(shù)后傷口愈合的影響

近年來，有研究表明圍術(shù)期鎮(zhèn)痛在充足的鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上，大大減輕患者術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，促使傷口更快更好的愈合[21]。單一用藥往往效果欠佳并且術(shù)后不良反應(yīng)較多，因而多模式鎮(zhèn)痛（multimodal analgesia，MMA）逐漸被應(yīng)用于臨床。MMA需要兩種以上的藥物和方法，以達(dá)到增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛療效，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用，降低相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量和滿意度[22]。MMA主要應(yīng)用的藥物有阿片類藥物、非甾體抗炎藥和局麻藥等，其常用的鎮(zhèn)痛方式有全身藥物治療、區(qū)域阻滯技術(shù)、椎管內(nèi)麻醉技術(shù)、非藥物方法等。張倩等[19]發(fā)現(xiàn)，酮咯酸氨丁三醇聯(lián)合舒芬太尼可以縮短傷口愈合時(shí)間，且酮咯酸氨丁三醇促進(jìn)GM-CFM表達(dá)升高，在傷口愈合過程中起著重要作用。張恒海等[21]研究顯示，氟比洛芬酯與地佐辛可增加成纖維細(xì)胞、減少炎癥細(xì)胞、促進(jìn)膠原纖維沉積，且聯(lián)合比單獨(dú)使用更有利于傷口愈合。局麻藥是多模式鎮(zhèn)痛方法的一個(gè)很好的補(bǔ)充。且文獻(xiàn)[23]研究顯示，舒芬太尼與皮下浸潤羅哌卡因聯(lián)合傷口愈合效果優(yōu)于單一使用組。

非藥物治療作為MMA的一部分，主要包括針灸、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、按摩等，常與藥物治療聯(lián)合應(yīng)用[24]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，針灸能提高痛閾起鎮(zhèn)痛效應(yīng)，并通過抑制炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗炎免疫作用，促進(jìn)機(jī)體更快恢復(fù)[25]。經(jīng)皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是取電針和穴位針刺兩者的優(yōu)點(diǎn)，對相應(yīng)穴位準(zhǔn)確定位并貼上電極片，將電流輸入人體以達(dá)到鎮(zhèn)痛、抗炎等治療目的。TEAS具有無創(chuàng)、無毒、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，使得患者更容易接受，在臨床中更易開展。但對于不同疾病的穴位的最佳選擇、治療的時(shí)機(jī)和時(shí)程以及頻數(shù)的選擇，仍是今后需要研究的方面。

6 問題與展望

圍術(shù)期實(shí)施有效的方法，消除或減輕疼痛、減少手術(shù)應(yīng)激、加快術(shù)后康復(fù)和減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，一直是臨床研究的熱點(diǎn)。大量研究顯示，良好的鎮(zhèn)痛有利于術(shù)后傷口愈合，但是藥物對術(shù)后傷口愈合的研究要想更好地服務(wù)于臨床，需要進(jìn)一步精確到藥物的使用濃度、劑量、給藥方式和時(shí)間等，以達(dá)到最佳的治療效果。多模式鎮(zhèn)痛需要根據(jù)患者的不同病因、不同癥狀以及不同條件，采用個(gè)性化的精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛方案。藥物治療通常會(huì)增加患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以非藥物治療應(yīng)該是今后重點(diǎn)研究的方向。加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，成為患者的最佳治療方案，應(yīng)是重點(diǎn)研究的方向之一。

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（收稿日期：2021-12-16） （本文編輯：張爽）