黃體酮臨床應用現(xiàn)狀及研究進展

楊通飛 李慶瓊 邱璐

南寧市第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西南寧 530001

黃體酮（progesterone）又稱孕酮，1934 年研究黃體內(nèi)分泌功能的小組首次分離出黃體酮。黃體酮應該是指天然激素或微粉化的，而孕激素則是包括孕激素和合成孕激素的總稱。黃體酮缺乏會抑制子宮內(nèi)膜變?yōu)榉置跔顟B(tài)。分泌型子宮內(nèi)膜具有更多的血管性和腺性，以允許植入和支持新受精卵。天然孕酮（natural progesterone，P4）與合成孕酮相比具有獨特的藥效學活性和安全性。P4 在整個妊娠過程中通過抑制雌激素受體α（oestrogen receptor alpha，ER-α）的表達和降低對雌激素的敏感度來放松子宮。P4 在子宮肌層有多種功能，這可能有助于其在預防早產(chǎn)（preterm birth，PTB）方面的作用：它可以誘導高水平的環(huán)腺苷單磷酸腺苷（cyclic adenosine mono phosphate，cAMP）和時間依賴性一氧化氮合成酶（nntric oxide synthetase，NOS）的刺激，并抑制子宮肌層縫隙連接的形成。黃體酮對維持妊娠至關重要，孕酮缺乏與流產(chǎn)有關。妊娠早期補充孕酮是否能預防流產(chǎn)是一個長期存在的研究問題，在醫(yī)學文獻中已有70 多年的研究和爭論。根據(jù)結構一般分為黃體酮及其衍生物。黃體酮衍生物又進一步分為兩類：一類是19-去甲睪丸酮類（代表藥物是炔諾酮類，希諾孕酮等）；另一類是17α-羥孕酮類（代表藥物是醋酸甲羥孕酮，己酸羥孕酮）。

目前市場上黃體酮有多種不同的給藥途徑，比較常見的是口服給藥、陰道給藥、肌內(nèi)注射、皮膚給藥，主要的口服給藥方式有片劑、膠丸、膠囊，皮膚給藥方式有軟膏，注射給藥方式有油性注射劑，陰道給藥方式有栓劑、陰道環(huán)、凝膠劑。陰道給藥是緊跟著微分黃體酮發(fā)展的，因為通過皮膚吸收激素是困難的，不像雌二醇。合成衍生物如去甲睪酮更穩(wěn)定，更容易通過皮膚吸收。黃體酮口服吸收差，直到最近才有微分化制劑。臨床上應用較多的劑型為口服膠囊、注射劑、陰道緩釋凝膠等。

1 臨床藥理學

黃體酮和雌二醇是準備著床子宮的必要條件，當沒有發(fā)現(xiàn)其他明顯的原因?qū)е虏辉袝r，可以避免輔助生殖技術（assisted reproduction techniques，ARTs），取而代之的是在自然周期的黃體早期單獨補充P4。P4對于懷孕至關重要，因為它在激活懷孕子宮中的幾個P4 調(diào)節(jié)基因和子宮內(nèi)膜容受性的發(fā)展以允許著床方面的作用。臨床常用的孕激素類藥物包括黃體酮、地屈孕酮等，其中黃體酮已被廣泛應用于臨床各類婦科疾病，由孕二醇在黃體生成系（luteinizing hormone，LH）作用下轉(zhuǎn)化而來，通過結合特異性受體（progesterone recepter，PR）在子宮、卵巢、乳房以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。PR 分為PR-A 和PR-B 兩種不同亞型，均具有相同的基因編碼及相似的編碼序列，唯一差異在于PR-B的N-末端相較于PR-A 多出164 個氨基酸。

黃體酮主要通過干擾子宮內(nèi)膜細胞的間接分裂，影響子宮內(nèi)膜的分泌活動，從而創(chuàng)造有利于受精卵著床的環(huán)境。據(jù)報道，每天使用黃體酮劑量200～300 mg，并選取不同時間段的子宮內(nèi)膜活檢樣本檢查，結果提示內(nèi)膜細胞的間接分裂活性被抑制，其活性減弱。口服黃體酮可顯著增加尿鈉排泄量，與抗醛固酮藥物如低劑量螺內(nèi)酯等療效相似，與醛固酮互為競爭性抑制劑。李君等一項隨機對照研究黃體酮治療妊娠重度高血壓效果的報道顯示，相較于單純靜脈滴注白蛋白，聯(lián)合使用黃體酮可有效降低患者血壓、延長孕齡及提高經(jīng)陰道分娩率，且作用相對安全。其藥效作用主要表現(xiàn)為減少神經(jīng)損傷模型中的炎癥細胞和自由基，驅(qū)使細胞凋亡，從而緩解神經(jīng)損傷程度。汪華玲等通過進行保胎飲聯(lián)合黃體酮膠丸治療脾腎兩虛型早期先兆流產(chǎn)的臨床研究，得出在保胎飲聯(lián)合黃體酮膠丸治療脾腎兩虛型早期先兆流產(chǎn)的過程中，未發(fā)生不良反應，臨床治療效果極佳，可以在臨床治療中推廣使用。李軍通過進行研究分析地屈孕酮與黃體酮膠丸治療先兆流產(chǎn)的臨床療效，得出結論分析地屈孕酮與黃體酮膠丸治療先兆流產(chǎn)的效果。由此可見，二者雖無顯著差異，但地屈孕酮略具優(yōu)勢。

2 臨床安全性

天然孕酮和合成黃體酮在療效和安全性方面都不存在等級效應。P4 和合成黃體酮不表現(xiàn)出類效應：無論是有效性還是安全性。另一種黃體酮，地屈孕酮（dydrogesterone，DYD，也被稱為反孕酮），其特征是P4分子的結構、代謝、藥理活性及作用等方面存在明顯的差異。與天然孕酮相比，包括DYD 在內(nèi)的合成黃體酮缺乏鎮(zhèn)靜、抗雄激素、利尿、抗宮縮和神經(jīng)保護作用，而這些作用從受孕到分娩的維持妊娠期間可能非常重要。黃體酮不同的給藥途徑均具有不同程度的用藥不良反應，存在一定的安全性差異。黃體酮的注射劑溶媒為大豆油，因此肌注黃體酮具有一定的毒副作用，引起注射部位疼痛、硬結以及注射過敏反應，甚至引起局部炎癥例如無菌性膿腫。且肌內(nèi)注射較為疼痛，降低患者的耐受性，影響藥物吸收，降低生物利用度。此外，黃體酮的肌內(nèi)注射劑量與不良反應發(fā)生率密切相關，若肌內(nèi)注射20 mg/次，則不良反應發(fā)生率＞30%；若肌內(nèi)注射10 mg/次，則不良反應發(fā)生率＜5%。黃體酮口服制劑具有肝臟首過代謝效應，使進入體循環(huán)的藥量減少，生物利用度降低。而黃體酮陰道給藥不良反應較少，臨床安全性高。陰道給藥經(jīng)陰道黏膜吸收，藥物擴散至子宮頸、子宮體，在子宮局部即可達到較高的藥物濃度并維持穩(wěn)定，加之吸收入血的比例低，減少全身毒性不良反應發(fā)生率。但黃體酮陰道給藥會刺激陰道增加分泌物含量，性交疼痛，影響性欲，甚至引起陰道出血、乳房觸痛、瘙癢、煩躁和發(fā)熱等，同時該類劑型價格較貴，經(jīng)濟基礎低的患者接受度較小。

3 臨床應用

3.1 先兆流產(chǎn)

先兆流產(chǎn)的定義是陰道出血，子宮頸閉合，發(fā)生在胎兒能在子宮外存活的胎齡之前。流產(chǎn)的兩個重要的臨床危險因素是有關流產(chǎn)史和陰道出血，陰道出血是即將流產(chǎn)的潛在指標。孕早期合并黃體功能不足導致自然流產(chǎn)結果占60%，已經(jīng)成為威脅母體妊娠的一大重要因素。PTB 是圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因，其發(fā)生的機制目前尚不清楚，Romero等提出并更新了可能導致PTB 的生理途徑與早產(chǎn)綜合征相關的病理過程，她提出了早產(chǎn)綜合征（preterm parturition syndrome，PPS）的病因，包括感染、血管、壓力-營養(yǎng)因素，子宮過度膨脹、宮頸疾病、荷爾蒙、過敏或未知原因。因此尋求一種有效的預防、治療手段對提高母嬰生存率具有重要價值。有學者指出，給予有效的藥物干預黃體功能不足的早期妊娠患者，對維持其雌、孕激素的均衡以及維持子宮的穩(wěn)定狀態(tài)，同時可促進乳房發(fā)育，為哺乳做準備，對降低妊娠結局異常具有積極作用。黃體酮常用于孕早期流產(chǎn)，具有防止妊娠丟失、防止受精卵植入異常、平衡炎性細胞因子、抑制NK 細胞活性和花生四烯酸的釋放、抑制子宮肌層興奮性收縮作用，均提示黃體酮對治療孕早期黃體功能不足具有一定效果。最近的一項薈萃分析顯示，流產(chǎn)的風險沿著一個順序生物學梯度增加，從沒有流產(chǎn)史的11%到有6 次或以上流產(chǎn)史的64%。奚旭霞等的研究中，對278 例先兆流產(chǎn)孕婦按照孕酮水平分為兩組，分別采取對照組及黃體酮治療組，結果發(fā)現(xiàn)予以黃體酮的患者其保胎成功率高于對照組患者。因此，妊娠早期補充黃體酮，第一是防止無癥狀且有反復流產(chǎn)史的婦女流產(chǎn)，第二是挽救懷孕早期就開始出血的婦女。孕酮對于懷孕的建立和維持是至關重要的，為子宮內(nèi)膜準備，以便早期胚胎著床。孕酮在生理上的重要性促使研究人員、醫(yī)生和患者考慮在妊娠早期補充孕酮以防止流產(chǎn)。

3.2 異常子宮出血

了解正常的月經(jīng)周期對了解異常子宮出血是很重要的。月經(jīng)周期是下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸荷爾蒙相互作用的結果。無排卵周期的女性有雌激素刺激子宮內(nèi)膜，而沒有黃體酮來調(diào)節(jié)和組織子宮內(nèi)膜。這可能導致不規(guī)則的出血，或不可接受的嚴重或超過正常月經(jīng)7 d 的預期。異常子宮出血的定義是月經(jīng)量、時間或時間表異常的出血。它很常見，占婦科就診人數(shù)的1/3。異常子宮出血最常見的極端生育期、青春期和圍絕經(jīng)期，占圍絕經(jīng)期婦科門診就診人數(shù)的70%。“圍絕經(jīng)期”的定義是“更年期”開始前后的一段時間，通常以潮熱和月經(jīng)不規(guī)律等生理癥狀為特征。因此，圍絕經(jīng)期的管理是婦科的核心技能。黃體酮是月經(jīng)大量出血時在緊急情況下的一線治療方法。口服：去甲睪酮（在月經(jīng)周期的第5～25 天）；醋酸甲羥孕酮（在周期的第16～21 天）或微粉黃體酮200 mg 口服，每天1次，每月12 d，治療的目的是限制失血和提高婦女的生活質(zhì)量。

3.3 子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜是一個復雜的動態(tài)組織，由上皮細胞組成，包括腔內(nèi)和腺內(nèi)的上皮細胞，由支持基質(zhì)細胞包圍，共同構成子宮的最內(nèi)層。子宮的主要功能是支持生育，而子宮內(nèi)膜是接受胚胎、促進著床和蛻膜，支持胚胎生長和發(fā)育直至胎盤形成的關鍵層。無對抗的雌激素，無論是內(nèi)源性的還是治療性的，都可以誘導子宮內(nèi)膜增生和潛在的子宮內(nèi)膜癌。子宮內(nèi)膜對內(nèi)源性和外源性雌激素極為敏感。孕激素是維持子宮內(nèi)膜富營養(yǎng)化的基本激素。其生理作用是為子宮內(nèi)膜著床做準備。其作用是克服雌二醇（E）的增殖作用，誘導子宮內(nèi)膜腺體、間質(zhì)和血管的分化。無排卵周期、肥胖和胰島素抵抗是子宮內(nèi)膜癌的主要危險因素。孕激素（孕酮和黃體酮）包括左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器，能夠預防或治療增生、不典型增生，甚至是分化良好的子宮內(nèi)膜癌。在絕經(jīng)期激素治療期間，孕激素保護子宮內(nèi)膜對抗雌激素在有子宮的婦女的增殖作用。聯(lián)合口服避孕藥的使用已被反復證明可以降低子宮內(nèi)膜癌的風險，并隨著使用時間的延長而逐漸降低。這種有益的效果是由于在與雌激素連續(xù)服用的藥丸中含有黃體酮，含不同黃體酮的聯(lián)合口服避孕藥盡管藥理特性不同，但對子宮內(nèi)膜的保護作用相同。

3.4 其他

近年來，隨著分子生物學的發(fā)展，黃體酮除在月經(jīng)失調(diào)、經(jīng)前期緊張綜合征、流產(chǎn)、黃體功能不足、更年期綜合征及預防子宮內(nèi)膜增生癥等婦產(chǎn)科領域起重要作用之外，其在國內(nèi)外其他領域的研究表明仍有較大的研究和臨床應用價值。在乳房安全方面，一個相對的共識已經(jīng)達成，即長期暴露于藥物孕激素水平與雌激素結合的環(huán)境中，無論是通過避孕藥具的使用（暫時的，盡管目前使用的風險有小的提高）還是絕經(jīng)激素治療（主要是雌激素+孕激素配方，但不是雌激素+孕酮或地屈孕酮），會增加患乳腺癌的風險。黃體酮也是一種能在大腦和脊髓自身合成且有自身受體的神經(jīng)活性甾體。黃體酮易透過血腦屏障，通過孕酮受體介紹，對由于腦梗死、脊髓損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、創(chuàng)傷性腦水腫等神經(jīng)系統(tǒng)疾病導致的腦神經(jīng)損傷細胞起營養(yǎng)和保護作用。另外，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)如面神經(jīng)、坐骨神經(jīng)等也可以合成一定量的黃體酮，這為周圍神經(jīng)損傷之后的修復提供新的思路，但目前還處于動物實驗研究階段。由于黃體酮能夠加強呼吸，改善肺泡功能，有研究表明可試用于治療中老年婦女睡眠呼吸暫停綜合征，通常每日口服10 mg。據(jù)文獻報道，黃體酮在消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、男性生殖系統(tǒng)等均有應用研究。值得注意的是，孕酮的生理作用包括調(diào)節(jié)其他組織，包括大腦、乳房和骨骼。此外，孕酮通過非經(jīng)典信號通路的作用可能為通過靶向這些途徑預防早產(chǎn)提供未來的方向。

4 小結

最近的研究強調(diào)孕酮作用的復雜性和必要性，一些值得注意的生理黃體酮的作用，比如懷孕的維持、排卵和正常的大腦功能。在健康的子宮內(nèi)膜中，黃體酮和雌激素信號協(xié)調(diào)在一個緊密的、動態(tài)的相互作用中驅(qū)動正常的月經(jīng)周期。黃體酮作為一種內(nèi)源性激素，它的安全性高于其衍生物，具有廣闊的應用前景。目前除在婦科領域和輔助生殖領域應用較多外，國內(nèi)側(cè)重“泌尿系統(tǒng)”的應用研究，而國外則在“心血管系統(tǒng)”方面的研究取得進展，同時國內(nèi)外在“中樞神經(jīng)系統(tǒng)和男性生殖”方面均較為重視。近年來黃體酮新的劑型有注射用脂質(zhì)體、鼻腔給藥制劑、陰道環(huán)、納米粒、微球、皮膚遞藥制劑等。開發(fā)新的黃體酮藥物劑型可以改善現(xiàn)有的制劑缺點，增加生物利用度，減少毒副作用，給患者帶來更多的選擇范圍，不僅使其使用方便，且不局限于婦科領域，可擴大應用范圍。相信隨著醫(yī)學技術的高速發(fā)展，方便有效的黃體酮新制劑有望應用于臨床。