驗方歸芪增血合劑對晚期肺鱗癌化療相關不良反應的改善效果

王志敏 程靜 陳旭 楊希▲

1.浙江中醫藥大學中醫內科學同等學力在讀，浙江杭州 310053；2.臺州市中心醫院（臺州學院附屬醫院）中西醫結合科，浙江臺州 318000

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率呈逐年上升趨勢。肺癌致病因素尚不明確，大量研究資料表明，長期吸煙史是導致肺癌發生的最主要因素，且開始吸煙的年齡越小，罹患肺癌的概率越大。肺鱗癌全稱肺鱗狀上皮細胞癌，是肺癌中較為常見的類型。多數患者可獲得早期診斷，以根治性切除為主，但臨床上有少部分患者發現時已達疾病晚期，治療方式主要以化療為主，但由化療藥物引起的骨髓抑制、免疫功能降低等副作用嚴重影響患者的生存質量。以往臨床上常采用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子等預防化療引起的骨髓抑制，但該種預防僅對單一粒細胞有較好效果，對血小板、血紅蛋白等作用甚微。近年來，有學者提出應用中醫藥可有效預防化療藥物引起的不良反應，改善患者生活質量，但缺乏有效循證醫學依據支持。本研究通過對收治的晚期肺鱗癌患者進行分組研究，評價歸芪增血合劑對晚期肺鱗癌化療相關不良反應、免疫功能、機體應激及生活質量的改善效果，現報道如下。

1.1 一般資料

參考2002 年國際抗癌聯盟制定的診斷及分期標準，選取2015 年7 月～2019 年2 月臺州市中心醫院收治的晚期肺鱗癌患者88 例。納入標準：①經病理檢查或細胞學檢查證實為肺鱗狀細胞癌；②預計患者生存期均＞3 個月；③入院后查血常規、肝腎功能等均在正常范圍；④均無化療相關禁忌證存在；⑤至少存在1 個可測量病灶。排除標準：①預計患者生存期≤3個月；②伴心臟、肝臟、腎臟等重要臟器功能不全；③伴有血液系統疾病；④存在化療相關禁忌證。入組88例患者，采取隨機、單盲的方法分為觀察組和對照組，其中觀察組、對照組各44 例。兩組患者在年齡、性別、臨床分期上比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經臺州市中心醫院醫學倫理委員會審批通過，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法

兩組均給予吉西他濱聯合順鉑方案進行化療。具體方法：第1 天給予順鉑注射液（云南個舊生物藥業有限公司生產，國藥準字：H53021740，規格：2 ml∶10 mg）按75 mg/m劑量加至0.9%氯化鈉注射液500 ml中靜脈滴注，控制滴注時間2～3 h，靜滴前予充分水化：使用前12 h 靜滴等滲葡萄糖注射液2000 ml，使用當日輸入等滲鹽水或葡萄糖注射液3000～3500 ml，并用呋塞米注射液或甘露醇注射液控制每日尿量在2000～3000 ml。滴注完畢后用生理鹽水沖管，然后在第1 天及第8 天給予吉西他濱注射液（江蘇豪森藥業有限公司生產，國藥準字：H20030104，規格：0.2 g）1000 mg/m溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml 中靜脈滴注。觀察組在化療第1 天開始全程予以歸芪增血合劑50 ml 口服，2 次/d。兩組均以21 d 為1 個化療周期，治療4 個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 不良反應評價 化療過程中發生的不良反應包括：白細胞下降、粒細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少、惡心及嘔吐、乏力、脫發、肝功能受損、血清白蛋白降低以及心臟毒性等。參照WHO 關于化療藥物急性、亞急性反應分度標準將患者化療后不良反應分為Ⅰ～Ⅳ度。比較兩組化療后各項不良反應的發生率。

1.3.2 免疫功能及應激反應水平 兩組患者均于治療前和治療周期結束后次日清晨抽取5 ml 空腹靜脈血，并在室溫條件下以3000 r/min 離心10 min（低速冷凍離心機，廠家：ZONKIA，型號：KDC-2046），分離上清液，保存于-80℃冰箱內。采用流式細胞儀（廠家：碧迪，型號：BD FACSCalibur）檢測患者血清CD4、CD8及CD4/CD8細胞水平。采用酶聯免疫吸附試驗檢測（流水線式全自動酶聯免疫工作站，煙臺艾德康生物科技有限公司，型號：ADC ELISA1100）機體應激反應指標，包括一氧化氮（nitric oxide，NO）（一氧化氮ELISA 試劑盒，英國Abcam 公司）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）（谷胱甘肽過氧化物酶ELISA 試劑盒，英國Abcam 公司）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）（丙二醛ELISA 試劑盒，英國Abcam 公司）。

1.3.3 生活質量評價 患者化療后隨訪6 個月，采用美國波士頓健康研究所制訂的簡明健康調查問卷及中文版SF-36 量表評價患者化療后生活質量情況。該量表共包括生理功能、生理職能、社會職能、情感職能、精神健康、軀體疼痛、總體健康、活力以及平均得分等內容。分值范圍為0～100 分，所得分值越高，說明術后生活質量越好。

1.3.4 療效評價 患者化療4 周期結束后，同時根據UICC制訂的實體腫瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1）進行療效評價。評估結果分為：完全緩解（complete response，CR）：全部病灶消失，至少維持4 周；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶最大徑總和縮小至少30%，至少維持4周；穩定（stable disease，SD）：最大徑總和有縮小但未達到PR 或有增加但未達到PD；進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶的最長徑之和增大20%以上，或出現新病灶。其中客觀有效率（objective response rate，ORR）為CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD，并比較兩組間治療后的ORR 及DCR 的差別。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者化療相關不良反應發生情況比較

觀察組患者化療后白細胞下降、粒細胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等骨髓抑制相關不良反應發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者化療后惡心及嘔吐、乏力、脫發、肝功能受損、血清白蛋白降低及心臟毒性等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者化療相關不良反應發生情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者化療前后免疫功能指標比較

化療前，兩組患者免疫功能指標CD3、CD4、CD8及CD4/CD8比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組各免疫指標均有明顯改善，觀察組化療后CD3、CD4、及CD4/CD8均高于對照組，CD8低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者化療前后免疫功能指標比較

2.3 兩組患者化療前后機體應激指標比較

化療前，兩組患者機體應激指標NO、GSH-Px、MDA 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），化療后各應激指標均有明顯改善，觀察組NO、GSH-Px、MDA 均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者化療前后機體應激指標比較（）

2.4 兩組患者化療后生活質量評分比較

化療后觀察組生理功能、情感職能、軀體疼痛、總體健康、活力以及平均得分等生活質量評分均高于對照組，兩組各生活質量評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者化療后生活質量評分比較（分，）

2.5 兩組患者化療后療效評價比較

兩組患者均耐受全程化療，其中對照組ORR 共為13 例，客觀有效率為29.5%，觀察組ORR 為11 例，客觀有效率為25%，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組DCR 為33 例，疾病控制率為75%，觀察組DCR 為35 例，疾病控制率79.5%，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者化療后療效評價比較[n（%）]

3 討論

肺癌是成年男性中最常見的惡性腫瘤，而肺鱗狀細胞癌是其中常見的肺癌類型，化療是治療無手術指征晚期肺癌的主要手段。據報道，晚期肺鱗癌化療化療藥物易引起骨髓抑制、免疫功能降低等并發癥，嚴重影響患者生活質量。中醫認為，骨髓抑制屬于“血虛”范疇，而血為氣母，氣為血帥，血虛時導致血行減慢，繼而引起血氣瘀滯。因此，總結骨髓抑制的中醫病因為“寒、虛、瘀”，本質為正氣缺乏，治療上應以補益氣血為主，兼顧逐瘀散寒。根據中醫辨證機理，眾多學者采用歸芪補血口服液等中成藥治療或預防化療后骨髓抑制，取得了一定效果。歸芪增血合劑以黃芪為君，固表益氣、升陽舉陷、斂汗固脫；當歸為臣，養血補血活血，與黃芪合用可促進生血，輔以干姜逐瘀散寒、甘草調和藥性，達到補足氣血的功效，尤其對于化療藥物引起的氣血兩虛有獨特作用。另外，歸芪增血合劑還可調和機體免疫功能，達到扶正祛邪的作用。

本研究采用歸芪增血合劑輔助治療晚期肺鱗癌化療，結果顯示，觀察組患者化療后白細胞下降、粒細胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等骨髓抑制相關不良反應發生率明顯低于對照組，表明歸芪增血合劑對減輕化療后骨髓抑制具有較好的效果。觀察組化療后CD3、CD4、及CD4/CD8均高于對照組，CD8低于對照組。此外，本研究結果顯示，化療后各應激指標均有明顯改善，觀察組NO、GSH、MDA、CAT 及SOD 均低于對照組。化療過程中機體應激指標均有不同程度增高，可能與機體對應激保護性反應，反饋性引起NO、GSHA 及CAT 等上調有關。而歸芪增血合劑有利于降低機體應激反應水平，減少應激損傷。化療后觀察組生理職能、情感職能、軀體疼痛、總體健康、活力以及平均得分等生活質量評分均低于對照組，表明歸芪增血合劑能有效改善晚期肺鱗癌化療后生活質量。但觀察組與對照組患者組間療效評價未顯示明顯差異。

綜上所述，晚期肺鱗癌患者在化療過程中給予歸芪增血合劑輔助治療可明顯降低由化療藥物引起的骨髓抑制等不良反應的發生率，提高機體免疫功能，改善生活質量，值得在臨床上予以推廣實施。