脂蛋白相關磷脂酶A2 聯合同型半胱氨酸對中老年女性微血管性心絞痛的診斷價值研究

張毅 張迎迎 張濤

錦州醫科大學附屬第一醫院全科醫學科，遼寧錦州 121000

冠脈微血管性心絞痛（coronary microvascular angina，CMVA）是指由冠脈微循環功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMVD）導致的在勞累負荷誘導等因素作用下冠脈微血管不能滿足心肌代謝對血流的需求時所表現的心絞痛樣癥狀或呼吸困難。目前，CMVA 臨床上主要靠排除性診斷，往往耗時長、成本高。因此，探索一種簡單有效的實驗室診斷具有重要的研究價值。研究表明，CMVA 的發病與微血管的炎癥反應及功能障礙密切相關。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可通過影響一氧化氮通路導致冠脈微血管內皮細胞舒縮功能障礙。脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospho lipaseA2，Lp-PLA2）可促進炎癥因子釋放，降低一氧化氮的生成，導致冠脈微血管內皮細胞功能障礙；且二者通過簡單的抽血化驗即可獲得，節約時間與經濟成本。因此，本研究通過檢測中老年女性CMVA 患者Lp-PLA2 和Hcy 在血清中的表達，分析二者聯合檢測在CMVA 診斷中的價值，以期為中老年女性CMVA 患者的診斷提供參考價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年11 月～2021 年9 月于錦州醫科大學附屬第一醫院以心前區不適為主訴住院的中老年女性患者216 例進行回顧性分析。年齡55～74 歲，平均（64.56±0.23）歲，平均病程（0.90±0.04）年。其中128例陽性CMVA 患者納入觀察組，陰性88 例患者納入對照組。所有研究對象均需遵循以下納入標準：（1）女性，年齡≥45 歲且已獲得患者知情同意；（2）CMVA應符合以下定義：①主要由勞累誘發的胸痛，偶爾可出現在靜息狀態下；②至少具有以下三項心肌缺血客觀證據中的一項：負荷狀態下心電圖ST 段的改變（相對導聯的ST 段水平壓低≥1 mv，逐漸出現并消失；ST 段壓低持續至少1 min；2 次或2 次以上短暫缺血發作的間隔時間為5 min）；心肌負荷下的計算機斷層掃描（single photo emission computed tomography，SPECT）、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）或正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）等顯示可逆性心肌灌注缺損及其他心肌缺血的代謝性證據，如冠狀靜脈竇乳酸值測定等；③冠脈造影正常、接近正常、管壁不規則或小于20%以下的管腔狹窄；④除外非心源性胸痛或其他心臟疾病導致的胸痛，如變異性心絞痛、心肌炎、心肌病或瓣膜病等。排除標準：（1）有冠狀動脈大血管病變、心肌炎、心肌病、風濕性心臟病、嚴重的心臟瓣膜疾病/嚴重心功能不全者；（2）嚴重肝功能不全（轉氨酶超過正常值上限的2 倍）、腎功能不全（血肌酐>2.5 mg/dl）；（3）有自身免疫性疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤、嚴重創傷、感染、腦血管疾病及周圍血管疾病者、近期（1個月內）手術、肺動脈栓塞、休克等。

1.2 觀察指標

收集所有患者的臨床資料及實驗室指標，臨床資料包括年齡、吸煙史（吸煙定義：累計吸煙≥100 支，戒煙≥1 年者除外）、糖尿病史、高血壓病史。行冠狀動脈造影明確冠狀動脈是否存在明顯異常（狹窄≥20%）。行24 h 動態心電圖明確是否存在心肌缺血陽性表現。實驗室檢查指標如下：血清Hcy、血清Lp-PLA2、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、尿酸（uic acid，UA）、肌酐（creatinine，Cre）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、尿素（urea）。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的臨床資料及實驗室指標比較

觀察組患者的高血壓發生率、吸煙率、TG、LDLC、FBG、Hcy、Lp-PLA2 均高于對照組，差異有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者的年齡、HDL-C、UA、Cre值比較，差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料及實驗室指標比較[n（%），，M[P25，P75]）

2.2 中老年女性CMVA 患者影響因素的Logistic 回歸分析

以中老年女性是否患有CMVA 為因變量（是=1，否=0），以是否有高血壓病史、是否吸煙、TG、LDL-C、FBG、Hcy 及Lp-PLA2 為自變量進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示高血壓病史、TG、FBG、Hcy、Lp-PLA2是中老年女性CMVA 發生的獨立影響因素（均P＜0.05）。見表2～3。

表2 中老年女性CMVA 患者影響因素的Logistic 回歸分析

表3 自變量賦值情況

2.3 血清Lp-PLA2 和Hcy 診斷中老年女性CMVA的ROC 曲線分析結果

ROC 曲線分析結果顯示，血清Hcy 及Lp-PLA2診斷中老年女性CMVA 的曲線下面積（AUC）分別為0.782、0.642，最佳截斷值分別為12.56 μmol/L、595.40 U/L，二者聯合診斷的AUC 為0.815，且各AUC之間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4～5，圖1。

表4 血清Lp-PLA2 和Hcy 診斷中老年女性CMVA 的ROC 曲線分析結果

表5 各診斷策略AUC 的比較

圖1 血清Hcy、Lp-PLA2 及二者聯合診斷中老年女性微血管性心絞痛的ROC 曲線

3 討論

CMVA 是多因素作用下冠脈微循環障礙導致的心肌氧供需失衡時產生的心絞痛癥狀，其在不穩定型心絞痛和穩定型心絞痛患者中的占比呈逐年增長之勢。有研究顯示，女性相比男性更少檢測到阻塞性冠狀動脈疾病，且這一疾病狀況在中老年女性群體中更為突出。冠狀動脈微血管主要包括前小動脈和小動脈，前小動脈的內徑約為0.1～0.5 mm，小動脈的內徑約＜0.1 mm，它們在冠脈造影中不易顯影，臨床上CMVA 常被診斷為心臟神經官能癥，導致CMVA 患者常得不到及時有效的治療，癥狀反復發作，從而嚴重影響生活質量。因此，CMVA 已引起越來越多的學者關注，但其發病機制復雜且尚無定論，目前可能的發病機制有冠狀動脈內皮細胞功能障礙、冠狀動脈血流儲備下降、微循環障礙、內皮細胞炎癥反應等。

Lp-PLA2 作為炎癥介質的一種，在血管內皮炎癥反應中扮演著重要角色。它主要由巨噬細胞分泌，以低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）復合物的形式存在于血液中。研究發現，Lp-PLA2 可將氧化的LDL 水解成氧化的非酯化脂肪酸（oxNEFAs）和溶血磷脂膽堿（lysoPC），進而靶向作用于內皮細胞（ECs）、平滑肌細胞（SMCs）等，影響細胞活力、炎癥細胞的歸巢及ECs 和SMCs 的功能反應，并誘導氧化應激和免疫反應。另有研究表明，CMVA 可能與Lp-PLA2 導致的冠脈血流緩慢有關。同時，研究報道Hcy 是一種反映血管損傷的含硫氨基酸，是蛋氨酸向半胱氨酸轉化過程中的代謝產物，與心血管疾病密切相關。高Hcy 可促進血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化，其具體機制包括干擾血管舒張因子一氧化氮（NO）的產生，影響內皮細胞氣體傳遞素硫化氫相關的信號通路的調控，干擾內皮細胞抗氧化功能，增加可導致氧化應激的細胞內部活性氧（ROS）的濃度等。此外，過量的Hcy 可與蛋白質結合導致血管損傷。以上研究表明，Hcy 可能通過介導血管內皮細胞功能障礙及誘發血管炎癥反應影響冠脈微循環導致CMVA 的發病。本研究通過對216 例中老年女性的數據結果分析發現，觀察組患者的Lp-PLA2（718.23±179.56）U/L、Hcy（15.64±7.82）μg/L，對照組的Lp-PLA2（615.28±176.74）U/L、Hcy（10.15±2.69）μg/L，觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義（均P＜0.05）。二元Logistic 回歸分析顯示，在校正了其他混雜因素之后，Lp-PLA2 及Hcy 仍是中老年女性發生CMVA 的獨立危險因素。

近年來，越來越多的研究發現，CMVA 的發生與其他許多潛在危險因素相關，如吸煙、糖尿病、衰老、高血壓和高脂血癥。本研究顯示，高血壓病史、TG、FBG 為中老年女性發生CMVA 的獨立危險因素。與上述結論基本一致。本研究未發現吸煙與中老年女性CMVA 發病有關，可能的原因為本研究的選取對象為女性，且樣本量較少，地域上也存在局限性，后續可擴大樣本量，進一步行多中心研究，深入研究其相關關系。

血清Lp-PLA2 及Hcy 作為血管內皮細胞炎癥反應的生物標志物，廣泛用于各類血管炎癥疾病及心腦血管疾病并發癥的診斷。裴旭東等的研究證實二者與胱抑素C 聯合對老年腦卒中的診斷效能優于各指標單獨診斷。郭根心等也證實聯合檢測Lp-PLA2 和Hcy 可提高對老年冠心病患者LEAD 的診斷效能。通過本研究發現，無論是血清Lp-PLA2 還是Hcy，在單獨診斷CMVA 時都存在著敏感度或特異性不高的情況，而將其二者聯合進行診斷時，可得到一個較為理想的敏感度和特異性，從而提高CMVA 的診斷效能，這與前述的兩項類似的研究結果基本一致。但本研究依舊存在未將兩項指標的Cutoff 值帶回診斷標準中進一步驗證結論及樣本量過少等局限性，有望在后續研究中予以改正及完善。

綜上所述，血清Lp-PLA2 及Hcy 是中老年女性CMVA 患者的獨立危險因素，且二者聯合檢測可提高該疾病的診斷效能。