恩替卡韋聯合富馬酸替諾福韋治療活動性乙型肝炎肝硬化的效果分析

宣王益，陳喬，伍竹君，邱奕，胡耀元，陳宇，胡愛榮

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是臨床上常見的一種病毒性肝炎類型，患者受乙型肝炎病毒（HBV）感染，在病毒長期作用下，患者易發生乙型肝炎肝硬化[1]。抗病毒治療是臨床治療乙型肝炎肝硬化的主要手段，恩替卡韋、富馬酸替諾福韋均屬當前一線抗病毒藥物，初治患者多為單藥治療。本文擬探討恩替卡韋聯合富馬酸替諾福韋治療活動性乙型肝炎肝硬化的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月至2021 年3 月中國科學院大學寧波華美醫院及寧波市鎮海區中醫醫院收治的活動性乙型肝炎肝硬化患者100 例，納入標準：（1）經癥狀觀察及實驗室檢查確診為活動性乙型肝炎肝硬化；（2）年齡≥18歲；（3）近6 個月未接受抗病毒治療；（4）神志保持清醒，配合治療。排除標準：（1）既往對本研究中所用藥物有過敏史者；（2）伴有意識障礙及精神障礙者；（3）合并嚴重腎功能不全者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）合并糖尿病及高血壓者。研究獲得中國科學院大學寧波華美醫院及寧波市鎮海區中醫醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬均簽署知情同意書。按照隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組，各50 例。對照組男27 例，女23 例；年齡20 ～84 歲，平均（52.3±12.5）歲；病程為3 個月至2 年，平均（1.19±0.38）年。觀察組男29 例，女21例；年齡21 ～85 歲，平均（52.7±12.4）歲；病程為3個月至2年，平均（1.14±0.37）年。兩組患者年齡、性別比及病程差異均無統計學意義（均P ＞0.05），研究有可比性。

1.2 方法 對照組予口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20052237，規格：0.5 mg×7 s）治療，1次/d，0.5 mg/次，持續治療6 個月。觀察組予口服恩替卡韋及富馬酸替諾福韋二吡呋酯（晴眾，正大天晴藥業集團，國藥準字：H20173303，產品規格：300 mg×30 s）治療，恩替卡韋給藥方法與對照組一致；富馬酸替諾福韋口服，1 次/d，300mg/次，持續治療6 個月。

1.3 觀察指標 比較兩組HBV-DNA轉陰率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉陰率、肝功能指標、肝儲備功能評分、免疫功能指標（CD3+及CD4+/CD8+）、睡眠狀況指標、生活質量評分及不良反應發生率。

肝功能指標包括天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、血清膽汁酸（TBA）及總膽紅素（TBIL），其中AST及ALT采用酶聯免疫吸附法，TBA及TBIL 采用免疫比濁法檢測。肝儲備功能評分采用Child-Pugh 評分評估，睡眠狀況采用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）量表評估[2]，生活質量評分采用生活質量評定簡表（WHOQOL-BREF）評估[3]。

1.4 統計方法 數據采用SPSS 22.0 軟件分析，計量資料采用均數±標準差表示，采用t 檢驗；計數資料采用2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HBV-DNA 及HBeAg 轉陰率比較

經治療，對照組HBV-DNA 轉陰率62.00%（31/50），HBeAg 轉陰率26.00%（13/50）；觀察組HBV-DNA轉陰率80.00%%（40/50），HBeAg轉陰率46.00%（23/50）；觀察組HBV-DNA 及HBeAg 轉陰率均高于對照組（2=3.93、4.34、，均P ＜0.05）。

2.2 肝功能指標及Child-Pugh 評分比較 治療前，兩組ALT、AST、TBA、TBIL 及Child-Pugh 評分差異均無統計學意義（t≤1.02，均P ＞0.05）；治療后，兩組上述指標均較治療前降低（t≥2.67，均P ＜0.05），且觀察組均低于對照組（t≥2.33，均P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標及Child-Pugh 評分比較（ =50）

2.3 免疫功能指標比較 治療前，兩組CD3+及CD4+/CD8+差異均無統計學意義（t≤1.20，均P＞0.05）；治療后，兩組CD3+及CD4+/CD8+均增高（t≥4.25，均P ＜0.05），且觀察組均高于對照組（t≥3.69，均P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標比較（ =50）

2.4 睡眠狀況指標比較 治療前，兩組入睡潛伏期、實際睡眠時長及PSQI評分差異均無統計學意義（t≤0.78，均P ＞0.05）；治療后，兩組入睡潛伏期均降低，實際睡眠時長均延長，PSQI評分均降低（t≥4.21，均P＜0.05），且觀察組入睡潛伏期更短，實際睡眠時更長，PSQI 評分更低（t≥3.07，均P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組睡眠狀況指標比較（ =50）

2.5 生活質量評分比較 治療前，兩組生活質量評分中4 項評分差異均無統計學意義（t≤0.86，均P ＞0.05）；治療后，兩組生活質量評分均增高，且觀察組更高（t≥5.17，均P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后生活質量評分比較（ =50） 分

2.6 不良反應情況 觀察組發生腹脹2例，惡心1 例；對照組發生頭暈1 例，腹瀉1 例；兩組不良反應發生率差異無統計學意義（2=0.21，P ＞0.05）。

3 討論

CHB 是我國常見的傳染性疾病[4-5]，發病后患者往往會出現惡心、乏力、腹痛及肝區疼痛等癥狀，其病程漫長，病情反復發作，患者需接受及時治療，以免病情繼續進展而導致肝功能損傷加重，發展為肝硬化[6]。

抗病毒治療是臨床上治療CHB 的主要手段，可對HBV-DNA 的復制進行有效抑制，達到控制病情的目的。由于乙型肝炎肝硬化的發生與HBV 感染密切相關，故針對乙型肝炎肝硬化也應采用抗病毒藥物進行治療[7]。恩替卡韋及富馬酸替諾福韋均是臨床上治療CHB的常用抗病毒藥物，恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷酸類似物，已經被《慢性乙肝肝炎防治指南》指定為治療乙型肝炎肝硬化的首選藥物之一。其可有效的抑制HBV 內含有的三磷酸脫氧鳥嘌呤，從而削弱逆轉錄酶的活性，并能起到減輕肝臟纖維化程度以及改善肝功能等作用[8]；它對HBV多聚酶的活性有促進作用，可產生前基因組中mRNA 的逆轉錄負鏈，形成HBV-DNA 正鏈[9]。

富馬酸替諾福韋是一種新型的核苷酸類似物，于2009 年首次被歐美批準用于治療CHB，可通過對血清氨基酸轉移酶的活性進行抑制，阻斷HBV的復制，發揮抗病毒作用。由于富馬酸替諾福韋在臨床上的應用范圍不夠廣泛，該藥物當前的耐藥風險相對較低，其抗病毒作用未受到影響，針對其耐藥性低這一點，臨床上常推薦將富馬酸替諾福韋應用于拉米夫定、恩替卡韋等耐藥的CHB 患者中[10]。

本研究結果顯示，治療后，觀察組HBV-DNA及HBeAg轉陰率均高于對照組（均P ＜0.05），肝功能指標及Child-Pugh 評分均低于對照組（均P ＜0.05），CD3+及CD4+/CD8+水平高于對照組（均P＜0.05），睡眠狀況指標好于對照組（均P ＜0.05），生活質量評分均高于對照組（均P ＜0.05），兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P ＞0.05）。這表明在恩替卡韋基礎上聯用富馬酸替諾福韋不會增加藥物不良反應，安全可靠。

綜上所述，恩替卡韋聯合富馬酸替諾福韋治療活動性乙型肝炎肝硬化效果好，可改善患者肝功能，提升睡眠質量及生活質量水平，且安全性良好。