腎上腺意外瘤：診斷、評(píng)估和管理

李紅

腎上腺意外瘤（AI）是指因腎上腺以外的疾病或常規(guī)體檢時(shí)行影像學(xué)檢查而發(fā)現(xiàn)的直徑≥1cm的腎上腺腫物，一般不包括進(jìn)行惡性腫瘤的診斷/分期，檢查時(shí)通過影像學(xué)檢查所發(fā)現(xiàn)的腎上腺占位病變。近二三十年，由于臨床影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，AI的檢出率較以往明顯增高。國外一項(xiàng)基于人群的研究顯示，近二十年，腎上腺腫瘤的發(fā)病率增加了10 倍，已成為常見內(nèi)分泌疾病之一。AI 中約80%為良性病變且無激素分泌功能，但仍有部分AI 為惡性腫瘤和/或具有激素分泌功能，因此準(zhǔn)確評(píng)估AI良惡性及有無激素分泌功能，對(duì)于AI 的治療與管理非常重要。

1 AI 流行病學(xué)和分類

AI患病率隨年齡增長而增加，女性略高于男性，國內(nèi)尚無AI 流行病學(xué)數(shù)據(jù)。國外尸檢報(bào)告，AI 患病率在年輕人中＜1%，在中年人中約3%，在70 歲以上的老年人中＞15%。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的AI 患病率40 歲以上占5%～7%，70歲以上約10%。在兒童中AI非常罕見（＜0.04%）。

AI的病因大致可以分為5 類：（1）腎上腺皮質(zhì)腺瘤或結(jié)節(jié)樣增生；（2）其他良性病變（髓性脂肪瘤、囊腫、血腫等）；（3）腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）；（4）其他惡性腫瘤（轉(zhuǎn)移癌、淋巴瘤等）；（5）嗜鉻細(xì)胞瘤。

臨床上常根據(jù)AI 的良惡性以及是否分泌相關(guān)激素（有功能，無功能）來進(jìn)行分類。AI 多數(shù)來源于腎上腺皮質(zhì)，其中約80%為良性無功能腺瘤，8.6%為惡性腫瘤，包括腎上腺轉(zhuǎn)移癌、ACC 及淋巴瘤等。20%～30%的AI有激素分泌功能，大多數(shù)系自主分泌皮質(zhì)醇。

2 AI 的評(píng)估

AI評(píng)估的重點(diǎn)是判斷其良惡性及是否有激素分泌功能。臨床上主要根據(jù)影像學(xué)特征來評(píng)估AI 的良惡性，測(cè)定相關(guān)腎上腺激素和功能試驗(yàn)來判斷AI是否有激素分泌功能。

2.1 AI 良惡性的評(píng)估 AI 良惡性的評(píng)估主要依據(jù)腎上腺影像學(xué)檢查，包括計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）及正電子計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像（PETCT），在少數(shù)情況下需要行腎上腺穿刺活檢明確診斷。此外，AI 腫塊的大小也是評(píng)估良惡性的重要參考依據(jù)。有文獻(xiàn)報(bào)道AI 腫塊＜4 cm 時(shí)ACC 的風(fēng)險(xiǎn)＜2%，4 ～6 cm 時(shí)為6%，＞6 cm 時(shí)ACC 風(fēng)險(xiǎn)超過25%。兒童、青少年、＜40 歲的成年人及妊娠婦女的AI 惡性風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)盡早完成良惡性評(píng)估。

2.1.1 腎上腺CT 腎上腺CT 平掃是判斷AI 良惡性病變首選的影像學(xué)檢查，CT值是判斷良惡性的重要指標(biāo)。腎上腺皮質(zhì)腺瘤常含有大量脂質(zhì)（富脂性腺瘤），平掃CT 值≤10 HU，密度均勻，邊界清晰。約30%的腎上腺皮質(zhì)腺瘤（含脂質(zhì)較少的乏脂性腺瘤）CT 值可＞10 HU，但常＜20 HU。當(dāng)CT 值≥20 HU要懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤、ACC 或其他惡性腫瘤。

AI 的CT 值＞10 HU 時(shí)建議行腎上腺增強(qiáng)CT以幫助區(qū)分乏脂性腺瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和惡性腫瘤。腎上腺皮質(zhì)腺瘤的CT 值可增強(qiáng)到80 ～90 HU，且呈現(xiàn)迅速強(qiáng)化和迅速廓清的特點(diǎn)，10 ～15 min延遲掃描對(duì)比劑的廓清率＞50%；而惡性腫瘤的CT 值持續(xù)在高位，廓清較慢。嗜鉻細(xì)胞瘤增強(qiáng)CT 值常＞100 HU，且對(duì)比劑廓清延遲（對(duì)比劑注射后10 min，對(duì)比劑絕對(duì)廓清＜50%）。

2.1.2 腎上腺M(fèi)RI MRI 的組織對(duì)比分辨率優(yōu)于CT，能更清晰地判斷腎上腺惡性腫瘤對(duì)周圍組織的侵犯范圍。臨床上當(dāng)CT 掃描無法判斷良惡性病變時(shí)，可進(jìn)一步行腎上腺M(fèi)RI。化學(xué)位移MRI（C-S MRI）是基于水和脂質(zhì)中質(zhì)子的共振頻率不同而建立的技術(shù)。多數(shù)腎上腺皮質(zhì)腺瘤為富脂性腺瘤，MRI的T1W1 反相位圖像信號(hào)較同相位圖像信號(hào)明顯降低，而轉(zhuǎn)移性腫瘤、ACC 則缺乏這種變化。因此，根據(jù)同相位和反相位的信號(hào)密度（SI）計(jì)算SI 指數(shù)（同相位SI/反相位SI），腺瘤SI 指數(shù)多為正值，而惡性腫瘤多為負(fù)值，兩者之間無重疊。C-SMRI 是鑒別AI良惡性最準(zhǔn)確的MRI檢查技術(shù)，診斷腺瘤的特異性為100%。此外，MRI 具有無放射暴露及對(duì)比劑不含碘的優(yōu)點(diǎn)，在兒童、妊娠婦女、＜40 歲的患者、碘過敏及甲狀腺功能亢進(jìn)等患者中應(yīng)優(yōu)先考慮MRI。

2.1.318F-FDG-PET PET-CT 不推薦作為AI 良惡性鑒別的常規(guī)檢查方法，在腎上腺CT 和MRI 檢查仍無法排除ACC、轉(zhuǎn)移性癌和其他惡性病變時(shí)可考慮PET-CT，結(jié)合18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）作為示蹤劑，診斷腎上腺良惡性病變的敏感性和特異性均可達(dá)90%以上。

2.1.4 腎上腺穿刺活檢 腎上腺穿刺活檢不推薦作為AI 良惡性評(píng)估的常規(guī)檢查方法。當(dāng)高度懷疑腎上腺轉(zhuǎn)移性癌、淋巴瘤等而上述檢查仍無法明確時(shí)，可在CT 或B 超引導(dǎo)下腎上腺穿刺活檢明確診斷。考慮做腎上腺穿刺活檢必須同時(shí)滿足以下所有條件:（1）腫瘤無自主分泌激素功能，尤其是必須排除嗜鉻細(xì)胞瘤（以防穿刺誘發(fā)高血壓危象）；（2）影像學(xué)檢查不能明確良惡性病變；（3）明確組織學(xué)性質(zhì)對(duì)決定治療方案起關(guān)鍵作用。腎上腺活檢存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，包括血腫（腎上腺、腎、肝）、氣胸及胰腺炎等，此外穿刺存在假陰性和惡性腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，臨床選擇腎上腺穿刺活檢一定要謹(jǐn)慎。

2.2 AI 的激素分泌功能評(píng)估 所有AI 除了評(píng)估良惡性外，都需要評(píng)估激素分泌功能，判斷是否存在皮質(zhì)醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）及嗜鉻細(xì)胞瘤等。文獻(xiàn)報(bào)道20%～30%的AI 有激素分泌功能。2.2.1 皮質(zhì)醇增多癥 5%～30%的AI 自主分泌皮質(zhì)醇，其中僅少部分患者表現(xiàn)為典型的庫興綜合征（CS），大部分患者無典型CS的臨床表現(xiàn)（亞臨床CS）。所有AI 患者都應(yīng)行過夜1 mg 地塞米松抑制試驗(yàn)（1 mg-DST)以明確是否自主分泌皮質(zhì)醇。如1mg-DST 后次日上午8 時(shí)血清皮質(zhì)醇濃度＜1.8g/d（l50 nmol/L）可以排除自主分泌皮質(zhì)醇，≥5.0g/d（l138 nmol/L）可確定存在自主分泌皮質(zhì)醇，介于1.8 ～5.0g/d（l51 ～138nmol/L）則認(rèn)為是可疑自主分泌皮質(zhì)醇，需進(jìn)一步行2 日法經(jīng)典小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)明確。

皮質(zhì)醇增多癥的病因包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腺癌、原發(fā)性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生（PBMAH）及原發(fā)性色素沉著結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)病（PPNAD）等，其中以腎上腺皮質(zhì)腺瘤最常見。確定為CS/亞臨床CS 的患者需進(jìn)一步檢測(cè)血促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）濃度，以鑒別ACTH 依賴性CS 或ACTH 非依賴性CS。ACTH ＜10 pg/ml（2 pmol/L）考慮AI 導(dǎo)致的CS；確診為CS 而ACTH ＞20pg/ml，可能為ACTH 依賴性CS合并腎上腺無功能腺瘤或ACTH長期刺激形成腎上腺結(jié)節(jié)，需進(jìn)一步檢查鑒別。此外，一旦確定AI 自主分泌皮質(zhì)醇，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估與皮質(zhì)醇增多相關(guān)的代謝并發(fā)癥（2 型糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖等）、骨質(zhì)疏松及是否合并冠心病、腦卒中等心血管疾病。

2.2.2 PA AI 中PA 占1.5%～7%。PA 主要特征為醛固酮自主分泌增多而腎素受抑制，臨床表現(xiàn)為高血壓伴或不伴低血鉀，極少數(shù)的PA僅表現(xiàn)為低血鉀而血壓正常。所有AI 患者均需測(cè)定血清醛固酮/腎素比值（ARR），如ARR 結(jié)果提示PA，則進(jìn)一步行確診試驗(yàn)。國內(nèi)多采用卡托普利試驗(yàn)和/或生理鹽水抑制試驗(yàn)確診PA。多數(shù)降壓藥物會(huì)影響ARR 及確診試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，在檢查前需停用利尿劑4 ～6 周，停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II 受體拮抗劑（ARB）、鈣離子通道阻滯劑（CCB）和-受體阻滯劑2 ～4 周。如確診PA 并希望手術(shù)的患者，應(yīng)進(jìn)一步行雙側(cè)腎上腺靜脈采血（AVS）以明確單側(cè)或雙側(cè)分泌醛固酮。

2.2.3 嗜鉻細(xì)胞瘤 嗜鉻細(xì)胞瘤是分泌兒茶酚胺的腎上腺髓質(zhì)腫瘤，在AI 中的比例為7%～10%。嗜鉻細(xì)胞瘤可表現(xiàn)為陣發(fā)性高血壓、持續(xù)性高血壓或持續(xù)性高血壓基礎(chǔ)上伴陣發(fā)性高血壓，典型臨床表現(xiàn)為高血壓伴陣發(fā)性頭痛、心悸、出汗三聯(lián)征，但AI中約70%的嗜鉻細(xì)胞瘤無任何臨床表現(xiàn)（稱為寂靜型嗜鉻細(xì)胞瘤）。所有AI 患者都應(yīng)篩查嗜鉻細(xì)胞瘤，推薦使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）測(cè)定血或尿甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN），其診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性97%～100%，特異性90%。

此外，當(dāng)懷疑AI 為ACC 時(shí)，除了測(cè)定皮質(zhì)醇、醛固酮、MN 和NMN 外，還應(yīng)測(cè)定性激素及其前體激素（如硫酸脫氫表雄酮、雄稀二酮、17 -雌二醇等）。

3 雙側(cè)AI 的評(píng)估

大約20%的AI 為雙側(cè)病變。雙側(cè)AI 的病因包括腎上腺轉(zhuǎn)移癌、PBMAH、PPNAD、雙側(cè)腎上腺腺瘤、雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）、淋巴瘤及感染性疾病（如結(jié)核）等。雙側(cè)AI 可以表現(xiàn)為雙側(cè)不同性質(zhì)的病變，因此需對(duì)每側(cè)AI 進(jìn)行良惡性和激素分泌功能評(píng)估，評(píng)估方法與單側(cè)AI 相同。雙側(cè)AI 患者應(yīng)測(cè)定血清17-羥孕酮以排除CAH（主要是21-羥化酶缺乏癥）。此外，如影像學(xué)提示雙側(cè)AI為轉(zhuǎn)移性癌、淋巴瘤、結(jié)核及出血等，應(yīng)測(cè)定清晨血ACTH和皮質(zhì)醇，必要時(shí)行ACTH興奮試驗(yàn)明確是否存在腎上腺皮質(zhì)功能不全。

4 AI 的手術(shù)治療和手術(shù)方式

AI 的治療需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，綜合考慮病變的良惡性及是否有激素分泌功能，同時(shí)結(jié)合患者的全身狀況和意愿，采取個(gè)體化治療措施。

4.1 AI的手術(shù)治療 大多數(shù)AI為良性無功能病變，無需特殊處理，可觀察隨訪。AI 有以下情況之一時(shí)建議手術(shù)治療：（1）影像學(xué)檢查疑似惡性病變（除外淋巴瘤和轉(zhuǎn)移性癌）；（2）單側(cè)腎上腺腫瘤伴激素分泌過多（臨床CS、PA、嗜鉻細(xì)胞瘤）；（3）直徑＞4 cm 的無功能腺瘤；（4）隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤增大超過20%（且最大直徑增加至少5 mm）或出現(xiàn)激素分泌過多。

亞臨床型CS 是否需要手術(shù)治療仍存爭議。目前對(duì)單側(cè)AI 伴控制不佳的高血壓、糖尿病及骨質(zhì)疏松等患者建議手術(shù)治療。雙側(cè)AI伴CS患者手術(shù)需謹(jǐn)慎。

所有嗜鉻細(xì)胞瘤患者（無論單側(cè)和雙側(cè)）和有優(yōu)勢(shì)側(cè)醛固酮分泌的PA 患者建議手術(shù)治療。經(jīng)AVS 判定為雙側(cè)分泌醛固酮或醛固酮分泌有優(yōu)勢(shì)側(cè)但患者不愿手術(shù)的PA 患者，可選擇以鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（首選螺內(nèi)酯）為基礎(chǔ)的藥物治療。對(duì)于雙側(cè)AI 要明確是否為轉(zhuǎn)移性癌、淋巴瘤和CAH 等，不能盲目手術(shù)。

4.2 AI的手術(shù)方式 首選腹腔鏡腎上腺切除術(shù)。近年來有機(jī)器人輔助腹腔鏡腎上腺切除術(shù)的報(bào)道，但是否優(yōu)于傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)尚未有定論，而且價(jià)格昂貴。對(duì)于直徑＞6 cm 的腫瘤或有局部浸潤的惡性腫瘤建議開放性腎上腺切除術(shù)。

5 AI 的隨訪

AI 的隨訪包括影像學(xué)評(píng)估和激素分泌功能評(píng)估，目前各個(gè)指南對(duì)隨訪的建議不一致。既往指南建議對(duì)所有未手術(shù)的AI（包括初次影像學(xué)評(píng)估為良性）每6 ～12 個(gè)月進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，每年進(jìn)行激素分泌功能評(píng)估，持續(xù)隨訪4 年。但近年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESE）指南建議，對(duì)直徑＜4 cm、影像學(xué)評(píng)估明確為良性的AI不需要頻繁的影像學(xué)隨訪；影像學(xué)評(píng)估不能明確為良性的未手術(shù)患者，建議6 ～12 個(gè)月復(fù)查腎上腺CT 平掃或MRI，如腫瘤增大＞20%（加上腫瘤最大徑增加＞5 mm）建議手術(shù)治療。如腫瘤無增大或增大未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，6 ～12 個(gè)月后再次復(fù)查影像學(xué)檢查；初次評(píng)估為無功能的AI不建議頻繁評(píng)估激素分泌功能，除非患者出現(xiàn)激素增多相關(guān)的臨床表現(xiàn)或激素增多相關(guān)的并發(fā)癥，如高血壓、2 型糖尿病及骨質(zhì)疏松等加重；對(duì)AI 伴亞臨床CS 患者建議每年評(píng)估皮質(zhì)醇分泌功能和皮質(zhì)醇增多相關(guān)的并發(fā)癥，根據(jù)情況決定是否采取手術(shù)治療。（參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取）