基于文獻研究的中醫藥治療代謝相關脂肪性肝病的用藥規律分析

劉潔 游運舸

[摘要]目的探究以中藥治療代謝相關脂肪性肝病的用藥規律，為臨床治療代謝相關脂肪性肝病提供參考依據。方法使用計算機檢索從2011年1月1日至2021年10月21日在中國知網（CNKI）中收錄的中醫藥治療代謝相關脂肪性肝病的相關臨床研究文獻。采用 Excel 表格創建“代謝相關脂肪性肝病”數據庫并引入古今醫案云平臺（V2.3.5），應用該軟件系統中的頻數統計、聚類分析、關聯分析等方式實現資源數據分析，對重要中藥的四氣、五味、歸經與組方規律等進行分析。結果經過遴選共納入有關文獻91篇，去除重復處方后涉及中藥處方91首，中藥172味，其中使用頻率前11位的藥物從高到低依次為山楂、丹參、澤瀉、茯苓、白術、柴胡、郁金、決明子、甘草、半夏、陳皮。藥味多為苦、甘、辛，藥性多為微寒、溫，使用藥材主要歸經為脾經和肝經，功效一般包括利水滲濕、清熱解毒、潤腸通便、消食和胃、行氣散瘀等。結論中醫藥治療代謝相關脂肪性肝病遵循辨證論治、標本兼顧之則，以肝脾為本，強調氣滯、濕濁、痰瘀等病理因素的致病性，予以疏肝理氣、利水滲濕、燥濕化痰、活血化瘀等治療。

[關鍵詞]代謝相關脂肪性肝病;非酒精性脂肪性病肝;中醫藥;文獻分析;用藥規律

[中圖分類號] R259? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）09-0040-05

Analysis of the medication rules of traditional Chinese medicine in the treatment of metabolic-associated fatty liver disease based on literature research

LIU? Jie ???YOU? Yunge2

1. Department of Spleen， Stomach and Liver Diseases， the Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Hunan， Changde 415000， China;2. Department of Prevention and Treatment， the Hospital of Hunan University ofTraditional Chinese Medicine， Hunan， Changde 415000， China

[Abstract] Objective To study the medication rules of traditional Chinese medicine in the treatment of metabolic- associated fatty liver disease （MAFLD）， and to provide a reference for clinical treatment of MAFLD. Methods The relevant clinical research articles of traditional Chinese medicine in the treatment of MAFLD included in the China National Knowledge Infrastructure （CNKI） from January 1， 2011 to October 21， 2021 were retrieved by using computer. The database of "metabolic-associated fatty liver disease" or "MAFLD" was created using Excel and introduced into the Ancient and Modern Medical Record Cloud Platform （V2.3.5）. The resource data was analyzed by the frequency statistics， cluster analysis， association analysis and other methods in the software system， and the four qi， five flavors and meridian distribution of the important traditional Chinese medicines and the rules of the prescriptions were analyzed. Results After selection， a total of 91 related articles were included. After removing duplicate prescriptions， there were 91 prescriptions of traditional Chinese medicine and 172 flavors of traditional Chinese medicine， in which the top 11 drugs with the highest frequency of use in the order from high to low were as follows： Crataegi Fructus， SalviaeMiltiorrhizae Radix et Rhizoma， AlismatisRhizoma， Poria， AtractylodisMacrocephalaeRhizoma， Bupleuri Radix， Curcumae Radix， Cassiae Semen， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma， PinelliaeRhizoma， and CitriReticulataePericarpium. The taste of the medicine is mostly bitter， sweet， and acrid， and the medicinal properties are mostly mildly cold and warm. The medicinal materials used mainly act on the spleen and liver meridians. The efficacy generally includes diuresis and dampness， heat-clearing and detoxification， laxatives， stomach strengthening and digestion，qi promotion and blood stasis dissipation， etc. Conclusion Taking into account the symptoms and cause of disease， focusing on the liver and spleen， and emphasizing the pathogenicity of pathological factors such as qi stagnation， damp turbidity， phlegm stasis， etc.， the traditional Chinese medicine treatment of MAFLD includes liver soothing and qi regulation， diuresis and dampness， dry dampness and phlegm， blood circulation promotion and blood stasis removing and others according to the principles of syndrome differentiation and treatment.

[Key words] Metabolic-associated fatty liver disease; Nonalcoholic fatty liver disease; Traditional Chinese medicine; Literature analysis; Medication rules

代謝相關脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease， MAFLD），曾用名為非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD），于2020年5月和7月在 Gastroenterology 和 Journal of Hepatology 發布的相關文獻中正式更名[1-3]。 MAFLD 一般表現為倦怠感、肝區不適感、惡心嘔吐等，本病逐漸發展成非酒精性脂肪性肝炎，會增加肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的危險。尋求安全有效、副作用少的治療方案是當前醫學領域關注的重點。現代醫學治療側重于控制其高危因素，結合肝穿刺活檢進行藥物治療[4-5]，因此部分患者的臨床癥狀不能得到有效的改善。中醫辨證治療本病在臨床上能夠取到確切的療效，目前關于中醫治療本病的臨床文獻較多，其內蘊藏的經驗及規律仍有待進一步挖掘。本文收集并整理近十年臨床研究的相關文獻，探究其組方規律，以供臨床借鑒。

1資料與方法

1.1處方來源

檢索 CNKI 從2011年1月1日至2021年10月21日有關治療 MAFLD 的內服方劑。

1.2納入標準

①有明確 MAFLD 或非酒精性脂肪性肝病西醫診斷標準;②干預措施為內服中藥復方;③可以完整提取處方方藥組成和服用方法;④研究方法為臨床對照設計并評估療效;⑤樣本量大于60例。

1.3排除標準

①個案報道、經驗總結、綜述文獻、動物實驗、

同一項研究及湯藥配合針灸、艾灸、耳穴、拔罐、刮痧、穴位貼敷治療等其他有關中醫治療的文獻;

②方劑組成及使用信息不完整。

1.4檢索策略及結果

以“中醫”“中藥”“中醫藥”“非酒精性脂肪性肝病”“代謝相關脂肪性肝病”為主題詞檢索 CNKI 從2011年1月1日至2021年10月21日關于治療 MAFLD 的內服方劑，通過篩選后共納入91篇文獻。

1.5資料獲取及數據規范化

通過 Excel 軟件系統匯總信息，按照《中藥學》[6]及《中華人民共和國藥典》[7]的有關標準，對所收集的中藥名稱進行規范化處理，如炙甘草、生甘草收集為甘草，草決明、決明子收集為決明子，炒白術、麩炒白術、白術收集為白術，制何首烏、首烏收集為何首烏，法半夏、半夏、姜半夏收集為半夏。

1.6數據處理

通過古今醫案云平臺（V2.3.5）中的數據挖掘分析板塊對上傳數據進行統計分析。主要涉及藥物使用頻率、藥物屬性（四氣、五味、歸經、功效）分析、關聯分析、層次聚類分析等。

2結果

2.1中藥治療MAFLD高頻中藥使用情況

本研究共納入91篇文獻，涉及方劑91首，中藥172味，共計1019藥次。納入統計的172味藥物中使用頻數≥28的藥物共11味。其中山楂的使用頻數最高，其次分別為丹參、澤瀉、茯苓、白術。見表1。

2.2中藥四氣、五味屬性分析

對納入的全部中藥進行四氣屬性分析，中藥四氣頻數及百分比見表2，可見中醫藥在治療 MAFLD 用藥以微寒、溫、平為主;在藥味頻數統計中，前3位依次為苦、甘、辛。見表3。

2.3中藥歸經屬性分析

對納入的全部中藥進行歸經屬性分析，可見中醫藥治療 MAFLD 用藥多歸脾經，其次為肝、肺、胃經。見表4。

2.4中藥功效屬性分析

對納入的全部中藥進行功效屬性分析，前10位的功效依次為利水滲濕、清熱解毒、潤腸通便、消食和胃、行氣散瘀、活血祛瘀、燥濕化痰、通經止痛、涼血消癰、清心除煩，累計頻率達到65.07%。見表5。

2.5藥物關聯分析

將納入的91首處方進行藥物關聯分析，并設置置信度≥0.8，且支持度≥0.1的條件下進行處理，總共得到15條藥物的關聯組合，全部藥物組合的提升度均>1，表明各個規則前后項之前均存在關聯性。見表6。

2.6藥物聚類分析

將納入文獻中使用頻率為前20位的中藥進行歐式距離、最長距離法的聚類分析。選擇以橫向聚類圖進行展示（見圖1），以距離≥7為界，篩選高頻藥物可以聚為4類，第1類：茯苓、白術;第2類：決明子、澤瀉、山楂、丹參;第3類：甘草、白芍、柴胡、郁金;第4類：枳殼、赤芍、半夏、陳皮、茵陳、虎杖、荷葉、黃芪、薏苡仁、黨參。

3討論

3.1 MAFLD主要病因病機

MAFLD 屬于西醫學的名稱，祖國醫學對此尚無統一的認識。中醫古籍中鮮有提及 MAFLD，根據患者相關癥狀及體征可將其歸于“濕阻”“積證”“痞滿”“脅痛”“瘀血”“痰證”等范疇，現代中醫已將其歸于“肝癖”之稱。其病因病機一般是由于各種因素造成肝、脾兩個臟腑的功用失衡，肝氣不舒，氣機郁滯或脾胃受損，內生痰濕;若肝郁氣滯、橫逆犯脾、至脾氣虛弱或脾失健運，導致水濕停聚;濕邪困脾日久、或郁而化熱，出現濕熱內蘊;水濕凝聚生痰，痰阻則血瘀，終成痰瘀互結。本病的主要病變部位在肝脾，久則及腎，肝脾腎受損為其本，痰濕瘀為之標，導致氣血津液輸布、代謝失常以及內生痰濕瘀阻滯于肝脾，致臟腑功能受損而成本病。2017年《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見》將本病分為肝郁脾虛證、痰濁內阻證、濕熱蘊結證、痰瘀互結證4個證型[8]。其治療方法以疏肝健脾、祛濕化痰、清熱利濕、活血化瘀為主。

3.2辨證論治，組方用藥，各顯其效

通過分析發現，山楂的使用在治療 MAFLD 的藥物中出現頻數最高，其次為丹參，再者為澤瀉、茯苓、白術，現代藥理研究發現山楂具有健胃消食，為消化油膩肉食積滯之要藥，一項研究對其主要活性成分及其作用核心靶點分析發現，山楂可能通過作用于環氧化酶靶點控制炎癥反應，從而恢復肝臟正常脂質代謝，通過雄激素受體靶點，調控脂質代謝[9]，因此，對于 MAFLD 采用降脂消脂的方劑出現頻率較高。丹參具有祛瘀、止痛、活血、調脂、降壓的功效，從丹參中所提取的丹參酮ⅡA 通過調節相關膽固醇基因的表達等減少肝臟內炎癥反應和脂質積累[10]。澤瀉味甘、淡，性寒，有利水、滲濕、泄熱之功，有研究發現澤瀉提取物能夠通過抑制 JNK 信號通路，以及抑制脂肪變性肝細胞的內質網應激反應從而起到治療代謝相關脂肪性肝病的效果[11]。茯苓、白術健脾化濕利水，程玥等[12]研究發現茯苓提取物，茯苓多糖可能通過增強肝臟抗氧化能力、抑制肝臟部位炎癥因子的釋放發揮很好的保肝作用。車財妍等[13]經過深入研究后證實白術的主要活性成分白術多糖能明顯改善 NAFLD 大鼠肝組織病理損傷，有降低三酰甘油、游離脂肪酸、轉氨酶的功效。

經對藥味、藥性、歸經的用藥規律統計發現，藥味以苦、甘、辛居多，藥性以微寒、溫、平居多，中藥歸經主要脾、肝，其次為肺、胃經。苦，能泄、能燥、能堅，有瀉下、瀉火、降氣、燥濕等功效和藥用，如丹參、黃芩、大黃等。甘，能補、能和、能緩，有補益、和中、調和藥性及緩急止痛等功效和藥用，如白術、山楂、茯苓、甘草。MAFLD 的根本在于肝脾腎功能受損，痰濕瘀為之標，在藥性的選用中，運用微寒藥為多，旨在清泄肝郁、濕聚及痰瘀所致之熱;李東垣言“脾胃之氣既傷而諸病所由生”，故以溫藥健脾以振奮后天之本脾胃之氣;吳鞠通在《溫病條辨·治病法論》言：“中焦如衡，非平不安”，故佐以少許平性之藥可起培土扶木、調氣和中之功。徐靈胎說“藥有個性之專長，方有合群之妙用”，從臨床運用中，方劑功效并不是方中藥味功用的疊加，需在中醫辨證、立法、選方、用藥環節中不斷思考得出。《難經》指出：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝失疏泄，木不疏土，致脾失健運，脂濁痰濕內生，內聚于肝形成脂肪肝。故臨床用藥多以健脾助運、疏肝理氣、燥濕化痰。

通過分析發現，治療 MAFLD 藥物功效包括利水滲濕、清熱解毒、潤腸通便、消食和胃、行氣散瘀、活血祛瘀、燥濕化痰等，按照中醫辨證論治原則，從對因治療和對癥治療的角度分析，這些功效與MAFLD病癥相應。肝郁氣滯或脾胃受損、脾失健運，導致濕濁內停，可采用利水滲濕法，如茯苓、澤瀉;濕邪日久郁而化熱，出現濕熱內蘊，可采用清熱解毒法，如赤芍;聚濕生痰，痰阻血瘀，至痰瘀互結，可采用行氣散瘀、活血化瘀法，如郁金、丹參;本病多于飲食不潔、喜食肥甘厚味、體肥之人密切相關，可采用潤腸通便、消食和胃法，如決明子、山楂、麥芽。

通過對91首方劑中藥組方進行關聯分析，發現中藥配伍組合中出現頻數最高的分別是“決明子-山楂”“郁金-丹參”“郁金-山楂”3組藥對，山楂消食和胃、行氣散瘀、化濁降脂，決明子清肝、潤腸通便，王曉慧等[14]以86種藥食兩用中藥為研究對象，通過分析近5年國內外文獻對目前藥食兩用中藥及其有效成分抗肝損傷作用及機制，發現山楂、決明子或其有效成分能通過降酶、抑制細胞凋亡、抗氧化以及抑制脂質化對肝損傷起保護抑制作用。丹參、山楂、郁金主要起活血化瘀的作用，肝臟瘀血祛除，則血行通暢，現代藥理學研究表明活血化瘀藥具有改善肝臟微循環和抗炎作用，可用于非酒精性脂肪肝的防治[15]。通過聚類分析發現，中醫藥在治療代謝相關脂肪性肝病時強調以健脾滲濕、疏肝解郁為主，佐以清熱、化痰、活血。

本研究發現，目前中醫臨床對于代謝相關脂肪性肝病的中藥組方種類繁多，且臨床效果顯著。均以遵循辨證論治、標本兼顧之則，既補肝脾之氣，促肝升發、助脾健運，亦強調氣滯、濕濁、痰瘀等病理因素的致病性，予以疏肝理氣、利水滲濕、清熱解毒、燥濕化痰、活血化瘀等治療。本研究通過數據挖掘的方法，比較詳盡地分析了當代醫家治療代謝相關脂肪性肝病的用藥配伍規律，將有助于獲得其組方配伍的規律性認識和相關古方的臨床選用經驗。由于本研究數據庫的選擇相對局限，且研究不夠深入，結果還有待進一步完善。

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（收稿日期：2022-01-11）