不同類型的肺部磨玻璃結節患者術前免疫炎癥指標和癌胚抗原的比較

萬輝，高美玲，林潔，施盛喬，全多多，孔鋮英，戴元榮

1.溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 呼吸與危重癥醫學科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 病理科，浙江 溫州 325027；3.浙江大學醫學院附屬第四醫院 呼吸與危重癥醫學科，浙江 金華 322000

肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因，分為小細胞肺癌（small-cell lung cancer,SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），而肺腺癌為最常見的NSCLC病理類型[1]。肺部磨玻璃結節（ground-glass opacity,GGO）是指在高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography,HRCT）圖像上表現為密度輕度增加，但其內的支氣管血管束仍可顯示，為磨玻璃樣密度影的一種病灶。GGO命名源自這些病灶像毛玻璃[2-3]的現象。依據2021年WHO肺癌病理學分類[4]，肺腺癌可分為微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）和浸潤性腺癌（infiltrating adenocarcinoma,I-ADC）兩種類型。2015年WHO肺癌病理學分類[5]標準中的侵襲前病變在2021年標準中改稱腺體前驅病變，且不再把腺體前驅病變歸類在肺腺癌中。

研究[6-7]提示，新型炎癥標志物如中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、血小板與淋巴細胞比率（platelet to lymphocyte ratio,PLR）和淋巴細胞與單核細胞比率（lymphocyte to monocyte ratio,LMR）與炎癥和腫瘤有關，其中包括NSCLC[8-9]。此外，自從1965年發現癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）以來，有研究者認為其與肺腺癌關系密切[10-11]。盡管上述生物標志物在臨床上很容易獲得，但它們與GGO的相關性研究卻很少見。本研究通過收集雙中心的病例資料進行回顧性分析，比較不同病理類型的GGO患者術前NLR、PLR、LMR和血清CEA，以探尋是否存在差異，并揭示可能存在的意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2021年11月浙江大學醫學院附屬第四醫院和溫州醫科大學附屬第二醫院接受手術治療的GGO病例總計494例。納入標準：①肺部HRCT成像中被描述為出現一個GGO的患者；②肺部HRCT成像中被描述為出現兩個GGO的患者，且這兩個GGO的術后病理類型相同。排除標準：①糖尿病；②冠心病；③肺栓塞；④哮喘、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病等慢性肺部疾病；⑤慢性腎病；⑥肺結核、肺炎、急性闌尾炎、近期上呼吸道感染等各種感染性疾病；⑦除肺癌之外的其他惡性腫瘤病史；⑧結締組織疾病；⑨各種類型的血細胞減少疾病，包括貧血等；⑩6個月內有使用類固醇類激素藥物史。本研究按照赫爾辛基宣言的原則進行，研究方案分別通過了浙江大學醫學院附屬第四醫院（批件號K2021128）和溫州醫科大學附屬第二醫院（批件號2021-K-378-02）倫理委員會的批準。另外，由于本研究采取了回顧性分析，所以申請了免除知情同意的簽署。

1.2 指標檢測 血細胞檢測采用Sysmex全自動血液分析儀（XN-10[B4]），血清CEA的檢測采用Abbott全自動化學發光免疫分析儀（Abbott12000SR）。HRCT成像檢查機器采用GE公司的OptimaCT620和SIEMENS公司的SOMATOM Definition AS。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS26軟件進行統計學分析。所有數據均經過正態性檢驗和方差齊性檢驗，正態分布計量資料以表示，非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示。肺腺癌組和腺體前驅病變+良性病變組間NLR、PLR、LMR的比較采用獨立樣本t檢驗；多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗；兩組間CEA的比較采用秩和檢驗，多組比較采用Kruskal-Wallis檢驗；計數資料以例（百分率）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 收集494例GGO患者的NLR、PLR、LMR數據，其中肺腺癌326例（包括MIA 150例，I-ADC 176例），腺體前驅病變117例，良性病變51例；收集到127例MIA、150例I-ADC、95例腺體前驅病變和45例良性病變的血清CEA數值。吸煙在總體GGO患者中的比率較低；女性患者在肺腺癌組中和腺體前驅病變組中均居多，分別占63.2%和67.5%。肺腺癌組的病灶大于腺體前驅病變組和良性病變組（P＜0.01），腺體前驅病變組與良性病變組病灶大小比較差異無統計學意義（P＞0.05）。肺腺癌組、腺體前驅病變組和良性病變組之間的年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同病理類型GGO的一般資料比較

2.2 各組之間LMR、NLR、PLR比較 腺體前驅病變組的NLR高于良性病變組，差異有統計學意義（P＜0.05）。肺腺癌組和腺體前驅病變組的PLR高于良性病變組，差異有統計學意義（P＜0.05）。肺腺癌組、腺體前驅病變組分別與良性病變組的LMR比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。肺腺癌組與腺體前驅病變+良性病變組之間的LMR、NLR、PLR比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 不同病理類型GGO NLR、PLR、LMR比較

2.3 不同病理類型間CEA比較 3組共4種病理類型間CEA差異有統計學意義（F=4.179，P=0.006）。肺腺癌組的血清CEA[1.83（1.18，2.73）ng/mL]高于腺體前驅病變+良性病變組[1.49（1.03，2.08）ng/mL]（P=0.001）。通過比較不同的細分病理亞組，發現I-ADC組的血清CEA[2.14（1.29，2.92）ng/mL]高于MIA組[1.67（1.09，2.43）ng/mL]、腺體前驅病變組[1.46（1.03，2.06）ng/mL]和良性病變組[1.53（1.00，2.10）ng/mL]（P＜0.05）。

3 討論

越來越多的證據表明，炎癥細胞在腫瘤的發展中起著關鍵作用。炎癥細胞及其產生的趨化因子和細胞因子影響整個腫瘤器官，調節腫瘤微環境中所有細胞類型的生長、遷移和分化，包括腫瘤細胞、成纖維細胞和內皮細胞等。腫瘤微環境中的炎癥促進了血管生成、腫瘤侵襲和轉移，破壞了適應性和先天免疫反應[12-13]。單核細胞可產生腫瘤相關巨噬細胞（tumour-associated macrophages,TAM）。TAM在腫瘤中具有雙重作用，受到白介素-2、干擾素和白介素-12等的激活后可殺死腫瘤細胞，但另一方面又會通過產生促血管生成和淋巴管生成的生長因子、細胞因子和蛋白酶去促進腫瘤進展[13]。中性粒細胞可促進血管生成，還可通過抑制淋巴細胞從而減弱淋巴細胞對腫瘤轉移性生長的限制作用[14-16]。血小板可激活腫瘤組織中的粒細胞，并且它們還在腫瘤免疫逃逸和腫瘤轉移中發揮重要作用[17-19]。淋巴細胞可誘導細胞毒性細胞死亡并抑制腫瘤細胞增殖和遷移[12，20]。通過收集到的中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、單核細胞計數，計算得出NLR、PLR、LMR等全身免疫炎癥指標。多項研究證實NLR、PLR和LMR等新型免疫炎癥指標對各種腫瘤具有可靠的預測價值[21-22]。

盡管有研究提出了LMR對NSCLC存在獨立預測價值[23-24]，但我們未能發現各組LMR之間的差異，這可能與我們研究的肺腺癌處于極早期，LMR尚未產生明顯變化有關。研究表明肺癌中的NLR可能反映疾病狀態和可能的進展[15，25]，雖然本研究肺腺癌組和腺體前驅病變+良性病變組之間NLR差異無統計學意義，但卻發現腺體前驅病變組的NLR高于良性病變組。較高的PLR代表癌癥患者的免疫功能受損更嚴重[26]。PLR升高代表血小板增多和淋巴細胞減少，從而導致癌癥進展和生存率低下，高水平的PLR是NSCLC的不良預后因素[27]。本研究的肺腺癌組和腺體前驅病變+良性病變組之間PLR差異無統計學意義，而肺腺癌組的PLR高于良性病變組，腺體前驅病變組的PLR也高于良性病變組。癌性GGO不同于實性腫塊，腫瘤仍處于極早期階段。因此，本研究發現在早期肺腺癌階段全身免疫炎癥指標就開始發生變化，為全身免疫炎癥指標用于預測早期肺腺癌提供了理論基礎。XUE等[28]基于2015年WHO肺癌病理學分類，發現NLR與GGO生長顯著相關，是GGO生長的高風險預測因子。本研究進一步發現了腺體前驅病變組的NLR高于良性病變組，說明在腺體前驅病變時全身免疫炎癥指標已開始發生變化。此外，相較他們的研究，本研究發現PLR在相應的病理組中差異有統計學意義，和NLR一樣反映了炎癥細胞的變化，而炎癥細胞的改變無疑會借助細胞因子引起腫瘤周圍微環境的改變。本研究中術前NLR、PLR等免疫炎癥指標在早期肺腺癌、腺體前驅病變的的變化為我們臨床動態觀察GGO乃至發現惡性病變并及時干預提供了可能性。由于本研究僅采取單因素對照分析，仍然存在一定局限性，后續研究可能需要大樣本人群進行前瞻性研究來證明其準確性。

既往研究表明，CEA是與肺腺癌密切相關的腫瘤標志物[11]。CEA隨淋巴結受累而增加，與晚期和預后不良有關[29-30]，意味著CEA在早期肺腺癌中不會顯著增加。但本研究發現肺腺癌組血清CEA高于腺體前驅病變+良性病變組。顯然，癌性GGO處于早期肺腺癌階段，這個結果不同于前面提到的CEA升高與晚期腫瘤有關的觀點。有研究根據肺腺癌的病理亞型對CEA進行了相關對比研究[11，31]，得出了肺腺癌中的血清CEA水平隨著局部腫瘤浸潤而升高的結論，即血清CEA水平可能是反映肺腺癌腫瘤侵襲的一個指標。通過比較不同的細分病理亞型，本研究發現I-ADC組的血清CEA高于MIA組的血清CEA，也高于腺體前驅病變組的血清CEA，還高于良性病變組的血清CEA。以上結果似乎提示隨著腺癌的惡性程度的升高，血清CEA有逐步升高的趨勢。術前血清CEA在早期肺腺癌的變化，也為我們臨床動態觀察GGO乃至發現惡性病變并及時干預提供了可能性。該研究結果尚待大樣本量的研究證實。

綜上所述，全身免疫炎癥指標在早期肺腺癌，甚至是腺體前驅病變階段就開始發生變化，血清CEA在早期肺腺癌就開始發生變化。動態觀察上述指標的變化，有利于早期發現惡性病變從而盡早進行干預。