全反式維甲酸聯合三氧化二砷在急性早幼粒細胞白血病合并血液透析患者中應用1例

應雙偉，王直滔，胡超

浙江省臺州醫院 血液腫瘤內科，浙江 臺州 317000

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的一種亞型，占同期AML的10%～15%，其特征是出現15和17號染色體易位后的PML-RARα融合基因，導致髓系分化阻斷和早幼粒細胞異常增殖[1]。隨著全反式維甲酸（all-trans retinoic acid,ATRA）及三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）的應用，治愈率達80%，在低危組中更高[2]。目前ATRA聯合ATO已作為治療非高危以及初次復發APL的首選治療方案[1]；但此方案，特別是ATO在合并血液透析（hemodialysis,HD）中的應用較少[3]。現筆者報道1例ATRA聯合ATO成功治療APL合并HD患者。

1 病例資料

患者，女，54歲，因“發現白細胞減少1個月余”于2021年4月14日入住我科。既往IgA腎病、慢性腎病5期，持續性“血液透析”狀態。實驗室檢查：白細胞0.8×109/L，中性粒細胞0.4×109/L，血紅蛋白91 g/L，血小板82×109/L；丙氨酸氨基轉移酶37 U/L，總膽紅素11.3 μmol/L，鉀4.64 mmol/L，肌酐442 μmol/L；纖維蛋白原2.3 g/L，D-二聚體8.69 mg/L。骨髓形態學示：有核細胞數量中等，粒系異常增生，以異常早幼粒細胞增生為主，占57%，胞漿顆粒豐富，以細顆粒為主，符合AML-M3b形態表現。免疫分型示：髓系原始細胞占77.81%，表型為CD117+CD34-CD38-HLA-DR-CD9+CD123+CD33+CD13+；骨髓PML-RARα融合基因為短型陽性，PML-RARα/ABL1比例為17.80%；骨髓染色體為正常女性核型；骨髓CEBPA、NPM1、FLT3-ITD/TKD、C-KIT基因均陰性；診斷：APL（低危組），慢性腎病5期，血液透析狀態。

根據指南[1]作為中低危組，首選ATRA聯合ATO雙誘導方案，但目前尚無針對APL合并HD的治療共識。有學者建議可采用ATRA標準劑量聯合減量ATO方案進行[3]。雖病例數不多，但整體療效尚可，且安全性良好。此外，也可考慮行ATRA聯合劑量調整化療方案。充分告知兩者方案利弊后，患方最終選擇ATRA聯合ATO方案。前期經過了查閱文獻跟臨床藥師和血透室多學科討論，在骨髓形態提示APL后即給予ATRA 25 mg/（m2·d）。基因明確后，初期制定于血透后予ATO 5 mg/次，每周3次（tiw）的低劑量長療程給藥方式，動態監測癥狀體征、肝腎功能、電解質、心電圖等。使用ATO 6劑（共30 mg）2周后，患者白細胞最高為11.5×109/L，血紅蛋白最低為50 g/L，血小板水平最低為27×109/L，D-二聚體進行性下降，纖維蛋白原持續正常。期間患者出現發熱，基礎腎性高血壓，血壓波動大，予中斷ATO，繼續ATRA單藥誘導至3周。2021年5月5日復查骨髓示：未見異常早幼粒細胞，流式微小殘留病灶（minimal residual disease,MRD）提示陰性，PML-RARα/ABL 50.69%（考慮分化末期異常細胞尚未凋亡），延長ATRA單藥誘導至5周；2021年5月25日復查骨髓示：基因轉陰性，達到分子學緩解（molecular remission,MR）。后前往省級醫院就診，第1療程鞏固治療給予標準劑量ATRA聯合標準劑量復方黃黛片×14 d治療，服藥后血壓波動大伴隨消化道癥狀，后未繼續進行；再次就診我院鞏固治療，參考低中危鞏固方案[1]，ATRA標準劑量給藥，ATO 5 g tiw或7.5 g 每周2次（biw），鞏固期間于2021年7月2日、8月18日、11月24日以及2022年1月25日外周血基因均提示陰性。現已完成ATO 16周給藥（共240 mg），目前隨訪中。

2 討論

ATRA單藥可使80%～90%的新診斷和復發APL患者獲得完全緩解（complete remission,CR）[3]，但多數緩解并不持久。而ATRA聯合ATO在初治低危APL中的CR率可高達96%，并獲得更好的持續緩解[4]。相對于聯合化療，ATRA聯合ATO在治療非高危APL患者中展現出了更好的療效和更低的血液學毒性[4]。本例為PML-RARa短型基因陽性的低危組患者，ATRA聯合ATO理應首選。但該方案在合并HD的APL患者中的應用尚未達成共識[3]。在查閱相關文獻及多學科討論，同時與患方充分溝通后，給予標準劑量ATRA聯合減量ATO方案。

ATRA的藥理作用主要驅動白血病細胞分化，但不能有效消除導致疾病復發的白血病起源細胞（leukemia-initiating cell,LIC），因此單藥難以治愈APL[5]。ATRA經肝臟代謝，代謝物經尿和糞便排泄[6]。早年曾因可能誘發嚴重的高鈣血癥，被視為腎衰竭患者的禁忌證[3]。隨著研究的進展，有學者發現在未接受HD的腎功能衰竭患者中，ATRA的血藥濃度并未受到顯著影響[7]，同時標準劑量ATRA在接受HD患者的應用中表現出了良好的安全性[8]。本例患者接受標準劑量ATRA 25 mg/（m2·d），亦表現出良好的安全性。因此，部分學者認為在腎衰竭患者中ATRA劑量調整可能沒有必要[3]。相比ATRA，ATO不僅可誘導白血病細胞凋亡和分化，也可以靶向消除LIC，ATRA與ATO聯合存在協同作用，使得絕大多數APL患者持續緩解而得到治愈[5]。但ATO的代謝排泄途徑使得在腎功能衰竭患者中使用有一定的局限性。倪建華等[9]在腎功能正常的復發APL患者中的研究發現ATO進入人體后由于其在血漿、血紅蛋白、組織中的再分布，在靜滴后2 h才達到血漿峰濃度，血漿往往不存在蓄積傾向，而組織中的完全清除往往需數月，存在蓄積傾向。砷劑主要經腎臟與胃腸道排泄，但經腎臟的排泄較弱較慢，24 h尿砷排泄量為每日給藥量的1%～8%[9]。VAZIRI等[10]研究了HD患者中砷的代謝，結果顯示HD 4 h的總砷去除量超過其24 h的尿排泄量。以上研究為ATO的減量及血透后給藥的方式提示了理論依據。

目前ATO在APL合并HD中的應用并不多，多作為ATRA聯合化療初次誘導失敗后、復發或者出現嚴重并發癥的選擇，在已發表近10例患者中體現出了良好的療效和耐受性。CHUN等[11]報道了1例在ATRA聯合蒽環類藥物誘導中出現急性腎衰竭后依賴持續性HD的患者，后續采取ATO單藥治療，獲得了MR，并進行了腎移植術。FIRKIN等[12]報道1例初治APL合并HD患者，ATRA 45 mg/（m2·d）聯合ATO 10 mg tiw×27 d（共110 mg）獲得MR，未行鞏固，無復發生存（relapse free survival,RFS）已達43個月。此外，也有初始即給予ATO單藥誘導的報道，HASHIMOTO等[13]報道1例初次誘導采取ATO單藥治療的低危APL合并HD患者，方案為ATO 0.1 mg/kg，隔日一次（qod）×4周，達到血液緩解，繼續ATO 0.15 mg/kg×2個月（總劑量357 mg）達到MR，表明單藥ATO誘導初治患者可能需要更長的時間。本例患者采取標準劑量ATRA聯合ATO 5 mg tiw或7.5 mg biw，血透后給藥，3周獲得形態學緩解，5周復查達到MR，未出現嚴重不良反應。鞏固階段持續MR狀態，目前進入隨訪期。而在復發患者中，前期多接受過ATRA的誘導，但并未采取聯合ATO方案，在復發后采取了ATO再誘導。PERREAULT等[14]報道了1例81歲的APL合并HD患者，前期接受ARTA聯合蒽環類藥物的治療，復發后予ATO 10 mg，biw或tiw給藥，共47個劑量后達到MR，但最終死于顱內出血。LEE等[15]報道了1例接受ATRA聯合蒽環類藥物2療程后達到MR后失訪，3年后復發后采取ATO單藥治療，方案為0.1 mg/kg（tiw），第1周；0.15 mg/kg（tiw），第2～第8周，其中19次給藥時獲得MR，鞏固方案采取ATO單藥：0.15 mg/kg，tiw×12劑/周期，4周為1周期，共4周期，已隨訪2年持續保持MR，表明ATO可獲得持續深度緩解。

以上患者應用ATO中均未發生與其相關QT間期延長，目前有研究[14]認為砷水平與QT間期變化、房室傳導阻滯程度無明顯相關性。雖然上述多數病例進行了血砷水平的監測，但大多醫院未開展。因此，如果無法測量血砷水平，可以通過監測心電圖、電解質等指標來調整劑量來避免潛在心臟毒性。本例因腎移植前期體檢發現白細胞減少，最終確診APL，如APL持續保持MR，后期是否可考慮行腎移植治療，目前終末期腎病合并白血病患者的腎移植時間沒有具體的共識，根據其他類型惡性腫瘤的指南，推薦白血病完全緩解后留有2年等待期[11]。但APL因療效特殊性使其有別于其他類型的AML。目前已有初治APL在緩解后7個月行腎移植的成功案例報道[11]，但該患者的移植時機以及移植相關評估仍需進一步探討。

ATRA聯合ATO在APL合并HD的應用并未達成共識，充分告知的情況下，可考慮標準劑量ATRA聯合減低劑量、長間歇ATO給藥方式[3]，同時密切監測不良反應，如有條件檢測砷的水平，大多數患者均可耐受，但最佳劑量和鞏固療程數需進一步探索。