烏司他丁聯(lián)合參麥注射液治療對重癥肺炎患者心肌損傷保護(hù)及肺功能的影響

謝輝 馮俊 黃秋杰 王均祎 葉汶

福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（福建南平353000）

重癥肺炎屬于常見呼吸道感染性疾病，病情進(jìn)展快，若治療不及時(shí)可導(dǎo)致急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、心力衰竭等急危并發(fā)癥，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［1-2］。心肌損傷是重癥肺炎常見并發(fā)癥，研究［3］指出，約50% ～70%的重癥肺炎患者可伴有不同程度的心肌損傷，故而及時(shí)逆轉(zhuǎn)心肌損傷，改善患者心功能對提高重癥肺炎治療效果，改善患者預(yù)后極為重要。參麥注射液具有益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效，有助于改善機(jī)體免疫功能及肺功能［4］；烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，具有多種生物活性，如抗炎、抗氧化等，但目前對烏司他丁抗炎作用的研究報(bào)道較多，如MENG 等［5］研究顯示，烏司他丁可明顯改善膿毒癥患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，然二者聯(lián)合使用是否可改善重癥肺炎患者受損的心功能卻不得而知，故本研究主要探討二者聯(lián)合對重癥肺炎患者心肌保護(hù)的研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年1月至2021年6月我院120 例重癥肺炎患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡25 ～70 歲；（2）肺內(nèi)有大量膿性分泌物者；（3）胸部CT 示雙肺呈斑片狀、云霧狀陰影者；（4）符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［6］中重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床各項(xiàng)檢查確診為重癥肺炎者；（5）積極配合此項(xiàng)研究者；（6）簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前6 個(gè)月內(nèi)有心肌梗死治療史者；（2）心、肝、腎等臟器功能不全者；（3）惡性腫瘤或合并肺部其他疾病者，如肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等；（4）合并有自身免疫性疾病或精神疾病者；（5）妊娠、哺乳女性；（6）對本研究藥物過敏者等。該研究經(jīng)我院倫理委員會審批同意。所有研究對象對本研究內(nèi)容均已知情同意。

1.2 方法 兩組入院后均給予重癥肺炎常規(guī)治療，如機(jī)械通氣、抗感染、止咳化痰等。對照組采用參麥注射液治療，參麥注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z33020019，規(guī)格：50 mL，批號：190120），100 mL/次，1 次/d 治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁治療，烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506，2 mL：10 萬U）20 萬U 加入50 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈泵入治療，1 次/d，兩組均連續(xù)治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）依據(jù)《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［6］評估治療后臨床療效。顯效：呼吸困難等癥狀及胸部炎癥完全消失或明顯好轉(zhuǎn)，動(dòng)脈血?dú)饧绑w溫均恢復(fù)正常；有效：呼吸困難等癥狀有所好轉(zhuǎn)，胸部炎癥范圍有所減少，動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)有所改善；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=（顯效+ 有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）采用肺功能檢測儀（德國康迅公司，型號：POWOR CUBE，原產(chǎn)地：德國）檢測患者治療前后1 s 用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（1 s forced expiratory volume as a percentage of predicted value，F(xiàn)EV1%），計(jì)算1 s 用力呼氣容積/用力肺活量（1 s forced expiratory volume/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）。（3）治療前后采集患者靜脈血約5 mL，離心分離血清，采用ELISA 法檢測血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）水平。（4）采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀（美國Beckman Coulter 公司，原產(chǎn)地：美國）檢測肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDE）及N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平。（5）抽取患者治療前后橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈動(dòng)脈血約3 mL，采用GEM3500 血?dú)夥治鰞x（美國實(shí)驗(yàn)儀器公司，原產(chǎn)地：美國）檢測動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SaO2），計(jì)算氧合指數(shù)（OI）=PaO2/FiO2。（6）采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分（APACHE Ⅱ）［7］評估預(yù)后情況，APACHE Ⅱ共71 分，評分越低，提示患者預(yù)后越好。（7）采用肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）進(jìn)行評估患者病情，分值越高，病情越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 做數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，比較用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），組間可比。見表1。

表1 兩組患者的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the two groups of patients ±s

表1 兩組患者的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the two groups of patients ±s

性別（例）男女年齡（歲）BMI（kg/m2）呼吸頻率（次/min）PaO2（mmHg）OI肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）評分合并癥（例）高血壓高血脂糖尿病觀察組（n=60）20 23 47.5±4.9 23.20±2.88 45.4±4.9 56.48±5.22 223.30±17.79 119.05 ± 7.57 5 2 2對照組（n=60）25 18 48.3±5.3 22.15±2.94 45.2±6.3 57.20±5.55 224.49±17.38 120.84 ± 6.70 7 4 1 χ2/t 值1.165 0.727 1.673 0.164 0.620 0.314 1.372 0.924 P 值0.280 0.469 0.098 0.870 0.537 0.754 0.173 0.630

2.2 臨床療效 治療后觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療后臨床療效Tab.2 Clinical efficacy of the two groups after treatment例（%）

2.3 兩組治療前后肺功能比較 兩組患者治療后FEV1%、FEV1/FVC 均高于治療前，且觀察組治療后FEV1/FVC 高于對照組（均P＜0.05），但兩組治療后FEV1%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后肺功能比較Tab.3 Comparison of pulmonary function between the two groups before and after treatment ±s，%

表3 兩組治療前后肺功能比較Tab.3 Comparison of pulmonary function between the two groups before and after treatment ±s，%

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05

組別觀察組對照組t 值P 值時(shí)間治療前治療后治療前治療后FEV1%62.29±6.33 67.47±6.70a 62.60±6.11 65.55±6.43a 1.513 2.583 FEV1/FVC 53.43±5.24 68.31±6.22ab 53.68±5.60 65.41±6.11a 0.133 0.011

2.4 炎性因子 治療后兩組患者血清TNF-α、CRP 及PCT 水平均降低，觀察組更低（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后血清炎性因子水平Tab.4 Levels of serum inflammatory factors in the two groups before and after treatment ±s

表4 兩組治療前后血清炎性因子水平Tab.4 Levels of serum inflammatory factors in the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組比較，bP ＜0.05

組別觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）194.48±15.41 65.56±9.21ab 193.71±13.73 96.40±10.87a 16.767＜0.001 CRP（mg/L）83.32±7.28 23.41±4.33ab 82.88±6.55 31.10±5.22a 8.783＜0.001 PCT（ng/mL）2.90±0.54 0.91±0.31ab 2.81±0.58 1.37±0.34a 7.744＜0.001

2.5 心肌損傷相關(guān)指標(biāo) 治療后兩組患者血清CK-MB、LDH、α-HBDE 及NT-proBNP、cTnⅠ水平均降低，觀察組更低（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后心肌損傷相關(guān)指標(biāo)水平Tab.5 Levels of relevant indexes of myocardial injury before and after treatment in the two groups ±s

表5 兩組治療前后心肌損傷相關(guān)指標(biāo)水平Tab.5 Levels of relevant indexes of myocardial injury before and after treatment in the two groups ±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組比較，bP ＜0.05

指標(biāo)CK-MB（U/L）LDH（U/L）α-HBDE（U/L）NT-proBNP（pg/mL）cTnⅠ（μg/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=60）387.57±19.95 114.46±15.44ab 598.56±23.37 304.42±20.03ab 330.01±20.01 102.22±12.22ab 390.01±18.45 226.32±12.21ab 2.81±0.83 1.26±0.37ab對照組（n=60）388.61±18.84 148.46±16.66a 600.18±25.59 375.56±23.36a 331.19±19.64 146.46±17.60a 389.63±16.09 275.56±14.93a 2.92±0.9 1.80±0.38a t 值0.296 12.008 0.456 18.044 0.281 12.984 0.322 20.584 0.643 10.954 P 值0.768＜0.001 0.649＜0.001 0.779＜0.001 0.748＜0.001 0.521＜0.001

2.6 血?dú)夥治?治療后兩組患者PaO2、SaO2及OI均升高，觀察組更高（均P＜0.05），見表6。

表6 兩組治療前后血?dú)夥治鯰ab.6 Blood gas analysis of the two groups before and after treatment ±s

表6 兩組治療前后血?dú)夥治鯰ab.6 Blood gas analysis of the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組比較，bP ＜0.05

組別觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值時(shí)間治療前治療后治療前治療后PaO2（mmHg）56.40±5.21 95.10±4.93ab 57.21±5.57 83.23±4.86a 13.551＜0.001 SaO2（%）85.32±4.63 98.85±1.14ab 85.83±3.82 94.02±2.76a 10.627＜0.001 OI 223.31±17.78 334.31±16.36ab 224.47±17.37 298.85±15.51a 12.715＜0.001

2.7 APACHE Ⅱ評分 治療后兩組APACHE Ⅱ評分均降低，觀察組更低（均P＜0.05），見表7。

表7 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分Tab.7 Apache Ⅱscores of the two groups before and after treatment ±s

表7 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分Tab.7 Apache Ⅱscores of the two groups before and after treatment ±s

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與對照組比較，bP ＜0.05

組別觀察組（n=60）對照組（n=60）t 值P 值時(shí)間治療前治療后治療前治療后APACHE Ⅱ評分30.04±4.03 15.54±3.81ab 30.83±6.12 19.97±4.46a 6.262＜0.001

2.8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表8。

表8 兩組患者不良反應(yīng)對比Tab.8 Comparison of adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

重癥肺炎發(fā)病兇險(xiǎn)，病情進(jìn)展快，若機(jī)體炎癥控制效果不佳可誘發(fā)全身性的炎癥反應(yīng)，最終因合并多種并發(fā)癥如多器官功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）及心力衰竭等導(dǎo)致患者死亡［8］。心力衰竭是導(dǎo)致重癥肺炎患者死亡的主要因素，而心肌損傷則是心力衰竭發(fā)生的基礎(chǔ)［9-10］。故而延緩心功能惡化，對改善重癥肺炎患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

參麥注射液是由人參和麥冬兩味中藥制成的注射液，人參是大補(bǔ)元?dú)獾牧妓帲裳a(bǔ)脾益肺，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；麥冬養(yǎng)陰潤肺，可緩解咳嗽等癥狀；由人參和麥冬兩味中藥組成的參麥注射液可養(yǎng)陰生津、大補(bǔ)元?dú)狻⒁鏆夤堂摚岣邫C(jī)體免疫功能，還可增強(qiáng)患者對缺氧的耐受能力［11-12］。烏司他丁屬于廣譜胰蛋白酶抑制劑，其與細(xì)胞膜受體結(jié)合后可穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞等炎性因子釋放炎性介質(zhì)，有效改善機(jī)體炎癥狀態(tài)［13］。本研究將二者聯(lián)合用于重癥肺炎的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后觀察組總有效率高于對照組，血清TNF-α、CRP 及PCT 水平均低于對照組，提示參麥注射液聯(lián)合烏司他丁后可更明顯地減輕重癥肺炎患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，提高整體治療效果，這與ZHANG等［14］研究結(jié)果一致，其也認(rèn)為聯(lián)合烏司他丁后對肺炎患者的肺部炎癥狀態(tài)具有更明顯的抑制作用，對肺功能的改善效果也更明顯，本研究也發(fā)現(xiàn)參麥注射液對肺功能的改善效果。

約一半以上的重癥肺炎患者可伴有不同程度的心肌損傷，這也是誘發(fā)心力衰竭導(dǎo)致患者死亡的主要因素［15］。WANG 等［16］的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，烏司他丁可保護(hù)重癥肺炎模型大鼠受損的心肌細(xì)胞，并指出或許與烏司他丁抑制細(xì)胞凋亡、減輕線粒體損傷有關(guān)。血清心肌酶譜的監(jiān)測可直接反應(yīng)心肌損傷程度，CK-MB 大量存在于心肌細(xì)胞中，對心肌損害具有高度敏感性和特異性；LDH、α-HBDE 也是可以反映心肌損傷程度的心肌酶指標(biāo)，其水平升高，提示心肌受損程度越嚴(yán)重［17-18］。NT-proBNP 是腦利鈉肽（BNP）的前體，在體內(nèi)具有更長的半衰期，相較于BNP，NT-proBNP 對心肌損傷的反映程度更靈敏［19］；cTnⅠ也是臨床公認(rèn)的心肌損害標(biāo)志物，其對心肌損傷的診斷特異性及靈敏性均較高［20］。本研究中，治療后觀察組患者血清CK-MB、LDH、α-HBDE 及NT-proBNP、cTnⅠ水平均低于對照組，提示參麥注射液聯(lián)合烏司他丁后對重癥肺炎患者受損的心肌細(xì)胞具有更明顯的保護(hù)作用，推測是因?yàn)闉跛舅∨c體內(nèi)多種酶如纖溶酶、粒細(xì)胞彈性蛋白酶等結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，有效地抑制了酶的活性，穩(wěn)定了可產(chǎn)生心肌抑制因子的溶酶體膜，故而可保護(hù)受損的心肌［21］。重癥肺炎患者肺功能嚴(yán)重下降，肺通氣換氣功能障礙，CO2與O2交換受阻，容易引起高碳酸血癥，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致代謝性酸中毒［22］。本研究中，治療后觀察組患者PaO2、SaO2及OI 均高于對照組，APACHEⅡ評分低于對照組，提示參麥注射液聯(lián)合烏司他丁可更明顯地改善重癥肺炎患者血?dú)庵笜?biāo)及患者預(yù)后，這與HUI 等［23］研究結(jié)果一致。

綜上，參麥注射液聯(lián)合烏司他丁可更明顯地減輕重癥肺炎患者肺部炎癥狀態(tài)，改善患者血?dú)猓Ｗo(hù)受損的心肌，改善肺功能，療效好，值得臨床推廣。但是，本研究為單中心小樣本研究，仍需大樣本研究來證實(shí)聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。