伏諾拉生聯合阿莫西林、克拉霉素三聯七日療法根除幽門螺桿菌的臨床研究

王先令 周國強 林琳 金成范 蘇劍東 劉思純

東莞松山湖東華醫院消化內科（廣東東莞523000）

幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）是一種存活在胃部的革蘭陰性菌，目前已被視為一種感染性疾病［1］。我國大多數地區人群總體感染率在50%以上，意味著每兩個人中，就有一人感染Hp［1］。Hp感染與多種消化系統疾病密切相關，如胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴瘤、胃癌等。2015年，京都胃炎全球共識報告指出［2］，除非存在抗衡因素，Hp感染者都應給予根除治療。報告同時闡述，根除Hp可有效降低胃癌發生風險，尤其是在胃黏膜處于非萎縮階段，根除Hp可最大獲益。自第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告發布以來［3］，質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯合兩種抗生素和鉍劑組成的四聯兩周方案作為我國主要的根除Hp方案。在Hp根除方案中，選擇合適的抑酸藥物發揮著關鍵作用，抑酸藥物通過抑制胃酸、提高胃內pH 值，進而增強抗菌藥物化學穩定性和抗菌活性，從而達到根除Hp的效果［4］。

伏諾拉生為一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassium competitive acid blocker，P-CAB），相對于PPI 而言，其抑酸作用更強，在未來可能是PPI的有力替代品［5］。

2016年，日本Hp感染管理指南［6］提出P-CAB類藥物伏諾拉生可作為根除Hp的一種治療方案。國外研究報道，伏諾拉生與甲硝唑、克拉霉素的三聯七日療法根除率高達100%［7］。借鑒國外研究報道，提出伏諾拉生聯合阿莫西林、克拉霉素三聯七日療法根除Hp的臨床研究方案，旨在為伏諾拉生根除Hp提供一種的新的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年6月至2021年12月在東莞松山湖東華醫院確診Hp感染患者作為研究對象。研究方案經過東莞松山湖東華醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納入標準 （1）所有患者經13C 尿素呼氣試驗檢查證實為Hp現癥感染。（2）年齡在14 歲至70 歲之間。（3）既往未接受Hp根除治療。

1.3 排除標準 （1）近4 周內使用過抗菌藥物、鉍劑或非甾體抗炎藥，近2 周內使用過質子泵抑制劑者或其他抑酸藥物。（2）對青霉素過敏。（3）合并嚴重全身疾病如肝硬化、尿毒癥、心臟病或妊娠期和哺乳期患者。

1.4 終止標準 （1）服藥期間發生嚴重不良反應或不能耐受而終止根除Hp者。（2）研究對象失訪、中途退出研究或未能遵醫囑復查13C 尿素呼氣試驗。

1.5 研究方案和樣本量計算 研究組方案為：伏諾拉生20 mg bid + 阿莫西林1.0 g bid+克拉霉素0.5 g bid，療程7 d。對照組方案為：雷貝拉唑20 mg bid +阿莫西林1.0 g bid+克拉霉素0.5 g bid+膠體果膠鉍0.15 g bid，療程14 d。預計研究組的Hp根除率為97%，對照組的根除率為85%，設雙側α = 0.05，β = 0.2，根據樣本量計算公式計算樣本量：n=，最終計算可得n=180 例，考慮10%失訪和中途退出研究等情況，最終納入200 例研究對象。

1.6 分組方法 通過使用隨機數字表的形式將患者分為研究組100 例和對照組100 例。隨機數字共200 個，為保證兩組病例數均衡，其中數字1～100納入研究組，數字101～200 納入對照組。

1.7 觀察指標 收集兩組患者的一般資料如性別和年齡，服藥過程中的不良反應如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉和皮疹，以及兩組患者的Hp根除例數和費用。

1.8 治療藥物 本研究中所使用的藥物情況如下：富馬酸伏諾拉生（沃克，20 mg/片，天津武田藥品有限公 司，國藥準字J20200011）、雷貝拉唑（20 mg/片，晉城海斯制藥有限公司，國藥準字H20080125）、阿莫西林（阿莫仙，0.5 g/粒，珠海聯邦制藥有限公司，國藥準字H20003263）、克拉霉素（0.25 g/片，上海現代制藥股份有限公司，國藥準字H20073784）、膠體果膠鉍（50 mg/粒，廣東彼迪藥業有限公司，國藥準字H20059181）。

1.9Hp根除判斷標準 所有患者均在停藥至少4周后再次接受13C 尿素呼氣試驗，陰性者證實為Hp已根除。

1.10 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據處理和分析。計量資料采用（）表示。計數資料采用例（%）表示。兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料采用卡方或Fisher 確切檢驗。對Hp根除率進行意向性治療（intention to treat，ITT）分析和符合方案集（per protocol，PP）分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 200 例患者中，依從性好并完成隨訪的共有165 例，其中研究組和對照組分別有18 例和17 例患者失訪和中途退出研究，最終得到研究組樣本82 例，對照組樣本83 例。其中研究組男35 例，女47 例，平均（37.9±11.5）歲。對照組男39 例，女44 例，平均（39.1 ±11.0）歲。兩組患者在年齡和性別一般資料方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of the two groups of patients

2.2 兩組患者不良反應發生率比較 研究組不良反應發生例數為6 例，發生率為7.3%，其中惡心、嘔吐1 例，腹痛1 例，腹瀉4 例，皮疹0 例；對照組不良反應發生例數為10 例，發生率為12.0%，其中惡心、嘔吐1 例，腹痛0 例，腹瀉8 例，皮疹1 例。兩組在不良反應發生率方面，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應發生率比較Tab.2 Comparison of the incidence of adverse reactions in the two groups of patients 例（%）

2.3 兩組患者Hp根除情況和費用比較 研究組Hp根除例數74例，ITT 分 析Hp根除率為74.0%（74/100）、PP分析Hp根除率為90.2%（74/82）。對照組Hp根除例數72 例，ITT 分析Hp根除率為72.0%（72/100）、PP 分析Hp根除率為86.7%（72/83），兩組間ITT分析Hp根除率（χ2=0.101，P=0.750）和PP 分析Hp根除率（χ2=0.495，P=0.482）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。費用方面，研究組Hp根除方案總體價格為367.6 元，相對于對照組的594 元更為經濟。

3 討論

Hp于1983年由巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫首次發現，直至現階段，Hp仍是目前所知能在人胃中生存的唯一微生物種類。隨著對Hp的深入研究，人們發現Hp感染與多種消化系統疾病密切相關，已成為威脅人類消化道健康的重要危險因素之一。世界衛生組織于1994年將Hp定義為胃癌的Ⅰ類致癌因子。在我國，胃癌的發病率在所有惡性腫瘤中位居第二［8］，這與我國幅員遼闊、人口基數大、Hp感染率高、地區差異大和人群知曉率相對偏低有關。因此，根除Hp是目前預防胃癌最重要且可控的危險因素，已成為多個國家的胃癌一級預防措施［6，9-11］。

從Hp被發現至今，關于Hp感染的治療一直是研究的熱點和重點。現階段，我國主流的根除Hp方案由PPI 聯合兩種抗生素和鉍劑組成［3］。其中，最常用的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等。由于現有方案服藥時間長、藥品種類多，部分患者依從性欠佳，進而導致Hp根除效果下降。因此，臨床上迫切需要尋找更為簡潔有效的Hp根除方案。

2014年，日本學者研發出一種新型的鉀競爭性酸阻滯劑（potassium competitive acid blocker，P-CAB）--伏諾拉生，其機制為通過鉀離子競爭方式可逆的與細胞H-K-ATP 酶的半胱氨酸分子形成二硫鍵來抑制胃酸［12］，相對于PPI 而言，伏諾拉生具有抑酸作用強和服藥時間不受限制等優點。另外，在代謝方面，伏諾拉生主要通過CYP3A4/5 代謝［12］，幾乎不受CYP2C19 基因多態性的影響，因此，其還具備抑酸療效穩定、較少和其他藥物產生藥酶競爭的特點。

目前，伏諾拉生在我國已被批準用于治療反流性食管炎，但現階段指南或共識并沒有推薦其用于根除Hp治療。在2016年日本Hp感染管理指南中［6］，明確了P-CAB 類藥物可作為Hp根除的治療方案。國外一項納入140 例樣本的隨機對照研究顯示［13］，與傳統PPI 相比，伏諾拉生聯合阿莫西林和克拉霉素的三聯七日療法Hp根除率高達95.8%。SUE 等研究顯示［7］，伏諾拉生與甲硝唑、克拉霉素的三聯七日療法根除率高達100%。國內亦有伏諾拉生根除Hp方面的研究，陳劍［14］指出伏諾拉生（20 mg/次，每天1 次）聯合阿莫西林（1.0 g/次，每天2 次）二聯14 d 方案根除Hp有效率為94.34%。在本研究中，研究組方案為伏諾拉生聯合阿莫西林和克拉霉素的三聯七日療法，其Hp根除率為90.2%，基本同上述研究一致。另外，本研究中采用標準四聯2 周方案的對照組，其Hp總體根除率為86.7%，同研究組相比，差異無統計學意義（χ2=0.495，P=0.482），說明研究組根除Hp效果確切，同現有標準方案的根除率相當，這和國外一項隨機前瞻性研究結果一致［15］。

在不良反應方面，由于伏諾拉生在我國上市不久，在不同地區和人群之間的發生率不盡相同。從現有研究來看，伏諾拉生的藥物不良反應總體發生率較低［13，16-17］，常見的有腹瀉、味覺異常，少見的有過敏和肝損害，絕大部分患者在停藥后上述癥狀便會消失。短期來看，該藥物單獨使用或聯合應用根除Hp時尚未發現威脅生命的嚴重不良反應。長期來看，由于大多數伏諾拉生相關的實驗和研究均在日本完成，我國尚缺乏大規模的臨床應用經驗，因此，其長期使用的不良反應情況有待進一步探討。在本研究中，研究組和對照組的不良反應發生率分別為7.3%和12.0%，主要不良反應為輕微的消化道癥狀，其中對照組有1 例發生皮疹，在停藥后可自行緩解。兩組不良反應發生率比較，其差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩種方案在安全性方面相同。

近幾年來，隨著抗生素的廣泛和不恰當使用，Hp耐藥問題顯得愈來愈突出。早在2007年，一項關于幽門螺桿菌耐藥的全國多中心臨床研究顯示［18］，我國居民對克拉霉素的耐藥率上升至27.6%。一項研究顯示［19］，在過去十年里，中國地區克拉霉素耐藥率已高達50%。由于抗生素耐藥率上升，導致有效抑菌濃度相對降低，已成為Hp 根除失敗的重要原因之一。

日本的一項基于伏諾拉生聯合阿莫西林及克拉霉素根除Hp的前瞻性研究指出［20］，在克拉霉素敏感組中，Hp根除率為91.6%，而在克拉霉素耐藥組中，其根除率為89.4%，兩組間比較差異無統計學意義。這說明，即使在克拉霉素耐藥的情況下，含伏諾拉生的三聯方案可以有效根除Hp。本研究中沒有針對克拉霉素耐藥情況做進一步探究，就對照組采用的包含克拉霉素的四聯方案來看，Hp總體根除率為86.7%，這種根除率是值得接受的。另外，對照組四聯方案中使用了鉍劑，而有研究顯示鉍劑可使耐藥菌株的根除率額外的增加30% ～40%［21］，因此，即使研究人群對克拉霉素有較高的耐藥率，對照組四聯方案在Hp整體根除率上并不遜色于含伏諾拉生的研究組方案。

在藥物經濟效益方面，由于研究組中采用伏諾拉生三聯七日療法，其療程短、藥物種類少，同四聯兩周方案相比，前者方案總體費用低于后者。綜上所述，相比標準四聯兩周Hp根除方案，伏諾拉生聯合阿莫西林、克拉霉素三聯七日療法根除幽門螺桿菌效果確切、安全，為治療Hp提供了新的思路和方向，具有較好的應用前景。但本研究為單中心研究，其局限性為樣本量偏小、研究設計未嚴格采取盲法，因此，在未來仍需要開展大樣本、多中心的隨機對照研究進一步驗證。