不同射血分數心力衰竭患者黃嘌呤氧化酶與尿酸的表達及意義

王小紅 王麗

石河子大學醫學院第一附屬醫院心內三科（新疆石河子832000）

尿酸（uric acid，UA）是嘌呤降解的最終產物之一，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）則在這一過程中起到最關鍵的作用，是催化嘌呤代謝為尿酸過程中的關鍵酶，因此尿酸的代謝與XO 活化有著密切的相關性。有研究發現尿酸與心力衰竭（heart failure，HF）的預后相關，是急性或慢性心力衰竭患者預后不良的獨立預測因子［1-2］，尿酸甚至參與心力衰竭的發病機制［3］，但是關于XO 介導尿酸對心衰患者的臨床意義，尤其是對不同EF值心衰患者的意義，此類研究比較少見，因此通過研究我院120 例心力衰竭患者及40 例非心力衰竭的心血管病患者血清XO 及尿酸水平，統計分析XO、尿酸在不同EF 值心衰患者中的臨床意義，為心力衰竭的診斷和治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2020年11月至2021年7月我院心血管內科收治的120 例心力衰竭患者，心力衰竭診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］，根據檢測的左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）結果，將120 例心力衰竭患者分成射血分數下降型心力衰竭組（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF組，LVEF ＜40%）、射血分數中間值型心力衰竭組（heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF 組，40% ≤LVEF ＜50%）、射血分數值保留型心力衰竭組（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF 組，LVEF ≥50%），每組40 例。另選擇40 例同期住院的、無心力衰竭的、患有其他心血管疾病的患者作為對照組。排除標準包括：18 歲以下；3 個月內發生嚴重創傷或手術者，嚴重消化道出血、脫水、休克等嚴重血容量不足者；急性心肌梗死的患者；心臟移植術后；患有惡性腫瘤、重癥肺結核等感染性疾病或嚴重肝功能不全的患者；患有原發性腎臟疾病，或腎功能衰竭期需定期透析的患者；不完整的臨床數據（如缺乏LVEF、NT-proBNP）。入組患者理解研究內容并同意參與，該研究取得石河子大學醫學倫理委員會的準許。

1.2 研究指標 記錄所有入組患者的一般資料，次日清晨采集4 mL 空腹靜脈血，通過生化分析儀測定其空腹血糖（FPG）、尿酸、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）等指標。電化學發光法測定其血漿N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測XO水平，彩色多普勒超聲心動圖檢測患者的心功能，包括左室舒張末內徑（LVEDD）、心室舒張容量（EDV）、左室射血分數（LVEF）等心功能指標。

1.3 統計學方法 運用SPSS 23.0軟件對各項數據統計分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，采用單因素方差分析進行組間比較、事后兩兩比較采用LSD 法；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗進行組間比較。計數資料以例（%）表示。采用Spearman 法評價各因素之間的相關性。采用多因素logistic 回歸模型分析XO和尿酸水平對不同EF值心力衰竭的影響。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者一般資料比較 與對照組相比，三組心衰患者的心率、血壓、BUN、SCr、FPG、eGFR、NT-proBNP 水平升高，伴有房顫、冠心病、糖尿病病史的比例增高（P＜0.05）。而且三組心衰患者利尿劑、螺內酯、諾欣妥等藥物使用比例高于對照組（P＜0.05）。同時，男性比例在HFrEF 組最高，冠心病病史比例在HFmrEF 組最高，房顫病史比例是HFpEF 組高于其余三組，組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同EF 值心衰組與對照組基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the control group and the heart failure group with different EF values 例（%）

2.2 各組患者血清XO、尿酸、NT-proBNP 水平與超聲心動圖結果比較 三組不同EF 值心力衰竭患者中：NT-proBNP 水平及LVEDD、EDV、ESV 的平均值在HFrEF 組最高、HFpEF 組最低；FS 和LVEF 值的平均值在HFrEF 組最低、HFpEF 組最高；HFmrEF組介于兩者之間（P＜0.001）；血清XO、尿酸水平在HFrEF 組最高，但XO 水平在HFmrEF 組最低，尿酸水平在HFpEF 組最低（P＜0.05）。三組心衰患者NT-proBNP 水平及LVEDD、EDV、ESV 值高于對照組，FS、LVEF 值則低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。相關性分析顯示：HF 患者的血清XO 和尿酸水平與NT-proBNP 呈正相關（r=0.571，r= 0.404，均P＜0.001），與LVEF 呈負相關（r=-0.185，r=-0.270，均P＜0.05），見表3。

表2 不同射血分數的心力衰竭組與對照組的心功能資料比較Tab2 Comparison of cardiac function between heart failure group and control group with different ejection fraction±s

表2 不同射血分數的心力衰竭組與對照組的心功能資料比較Tab2 Comparison of cardiac function between heart failure group and control group with different ejection fraction±s

注：NT-proBNP，血漿N 末端腦鈉肽前體；LVEDD，左室舒張末內徑；EDV，心室舒張容量；ESV，心室收縮容量；FS，左心室短軸縮短率；LVEF，左室射血分數；XO，黃嘌呤氧化酶；UA，尿酸。與對照組比較，aP ＜0.05；與HFrEF 組比較，bP ＜0.05；與HFmrEF 組比較，cP ＜0.05

變量NT-proBNP［M（P25，P75），pg/mL］LVEDD（mm）EDV（mm）ESV（mm）FS（%）LVEF（%）XO（U/L）UA（μmol/L）對照組101.50（59.48，213.60）46.50±4.19 123.05±33.96 44.23±15.60 35.70±4.49 64.28±5.88 13.99±5.18 334.39±96.59 HFrEF 組7 053.50（2 841.25，10 868.75）a 60.95±9.13ac 234.23±81.53ac 162.433±61.75ac 14.81±2.62ac 30.51±4.94ac 36.98±9.48ac 493.25±109.79a HFmrEF 組2 708.50（1 785.00，5 341.00）a 56.10±6.87ab 196.73±57.04ab 108.98±33.06ab 21.98±1.83ab 43.95±2.41ab 32.15±8.00ab 465.06±94.70a HFpEF 組1 881.50（1 182.30，2 892.75）ab 48.25±6.41bc 134.70±46.07bc 57.88±25.43bc 30.80±4.13abc 57.73±6.30abc 33.18±9.97ab 429.27±99.69ab F/H/χ2值103.450 38.802 33.477 79.933 290.158 346.984 60.257 19.024 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表3 血清XO、UA 水平與NT-proBNP、LVEF 的相關性Tab.3 Correlation between serum XO and UA levels and NT-probNP and LVEF

2.3 血清XO、尿酸水平對心力衰竭的影響 以明確診斷的心力衰竭為因變量，以冠心病、糖尿病、房顫病史及患者的心率、收縮壓、空腹血糖、尿素氮、肌酐、eGFR、XO、尿酸值作為自變量，進行單因素logistic 回歸分析，結果發現冠心病、糖尿病、房顫病史及患者的心率、空腹血糖、尿素氮、肌酐、XO、尿酸值是收縮壓、eGFR 是心力衰竭的影響因素，差異有統計學意義（P＜0.05，表4）。隨后將各項危險因素納入無序多分類logistic 回歸模型中，結果發現血清XO、尿酸是三組不同射血分數心力衰竭的危險因素，除此外，還發現冠心病病史是HFmrEF 組的危險因素，房顫是HFpEF 組的危險因素（P＜0.05），見表5。

表4 心力衰竭相關影響因子的單因素logistic 回歸分析Tab.4 Univariate logistic regression analysis of related factors in Heart Failure

表5 血清XO、UA 水平對心力衰竭的影響Tab.5 The effect of serum XO and UA levels in heart failure

3 討論

XO 在體內的嘌呤代謝過程中起到關鍵作用，當心衰加重時，XO 活性增強，其代謝產物尿酸含量進一步增加，尿酸經尿酸轉運蛋白進入內皮細胞內，致使一氧化氮（NO）生成減少，損傷內皮細胞，加重慢性炎癥反應和氧化應激［5］。另一方面，XO 在介導生成尿酸的同時，產生大量活性氧（ROS），ROS 增多可進一步加重氧化應激反應，降低NO 生物利用度，使血管收縮，最終導致內皮細胞功能受損［6］。XO 誘導的氧化應激可導致心肌重塑、收縮力受損和纖維化，從而促進心力衰竭的發生和進展［7-8］。本研究發現血清XO、尿酸是三組心衰患者的危險因素，XO、尿酸水平與NT-proBNP呈正相關性，與LVEF 呈負相關，這是由于隨著射血分數的下降，糖酵解增加，促進嘌呤代謝增多，XO 被大量激活，產生大量尿酸。同時由于腎血流的改變，腎小球濾過率下降，減少了尿酸的排泄，因此大量XO 介導尿酸進入內皮細胞，通過炎癥及氧化應激反應損傷內皮細胞，導致心室重塑，加重心衰進程，最終形成惡性循環［9-10］。

近年來的研究發現血尿酸水平是心血管全因死亡率的預測因子［11］，回顧性研究90 例射血分數降低的心力衰竭患者死亡前臨床資料，發現尿酸水平逐漸上升，尤其在男性中更為明顯［12］。本次實驗研究發現，三組心衰患者中，HFrEF 組XO、尿酸水平明顯高于另外兩組，并以男性居多，與對照組相比肌酐、尿素氮水平升高，腎小球濾過率明顯降低，提示在臨床治療HFrEF 患者時，緩解男性患者心衰癥狀的同時也應密切關注尿酸的變化，尤其是影響尿酸代謝的腎功能變化。針對射血分數保留心衰，日本的JASPER 實驗詳細分析了535 例連續住院HFpEF 患者的相關資料，發現以高齡、女性患者多見，常見合并癥中高血壓占77%，心房顫動占62%［13］，張艷梅等［14］亦發現房顫與心衰密切相關，通過導管消融治療可提高生存質量。本研究中發現房顫病史也是HFpEF 患者不可忽視的危險因素，這是由于房顫與心衰共同誘導患者全身促炎癥及氧化應激狀態，尿酸及炎癥介質共同損傷內皮細胞功能，致使左室舒張功能障礙，這提示對HFpEF 住院患者可能需要考慮針對房顫的特定預防和治療策略。關于HFmrEF 這一特殊類型，由于沒有專門用于評估HFmrEF 治療效果的隨機對照試驗，因此只能通過尋找HFmrEF 和其他組之間重疊信息來進一步分析。RASTOGI 等［15］通過研究168 例左室射血分數在40% ～50%之間的心衰患者，確定了HFmrEF 患者的三個亞組：HFmrEF改善（先前LVEF ＜40%）；HFmrEF 惡化（先前LVEF ＞50%）；HFmrEF 保持不變（先前的LVEF 為40% ～50%）。結果發現HFmrEF 改善患者占大多數（73%），HFmrEF 惡化患者占17%，只有10%的患者為HFmrEF 不變。而且HFmrEF 隊列的人口學特征有特異性，HFmrEF 改善組以冠心病居多，HFmrEF 惡化組則以高血壓和舒張功能障礙為主。也就是說HFmrEF 是HFrEF 和HFpEF 之間的中間表型，但與HFpEF 相比，更似HFrEF 亞型［16］。但是對于高尿酸（HUA）對心衰的影響，醫學研究者們做了大量的研究報告，目前仍未有HUA 對HFmrEF 影響的研究報告，通過已有研究指出的HUA是HFrEF 及HFpEF 患者住院或死亡的預測因子［17］，故推測HUA 也參與HFmrEF 的發生發展及預后。本研究中發現HFmrEF 組XO、尿酸水平居中，高于對照組，并以伴有冠心病病史者居多（P＜0.05），提示該組患者經降低高尿酸水平，改善腎功能等治療后，其預后結果有待進一步研究，故可繼續觀察該組患者病情轉歸。

本次研究發現在心血管病患者中，心衰患者血尿酸水平高于無心衰的心血管病患者，XO 及尿酸水平是心力衰竭患者的危險因素之一，XO 活化后產生大量的尿酸，通過損傷內皮細胞、加重氧化應激等方式，介導心衰的進展。因此抑制黃嘌呤氧化酶活性降低尿酸水平，有望成為治療心力衰竭的方法之一。但本研究也有一些不足之處，對照組納入的非心力衰竭患者多以高血壓病居多，導致高血壓病對不同射血分數心衰的影響有待后期進一步研究，這也是筆者后期繼續研究的重點之一。