西格列汀聯(lián)合二甲雙胍改善非酒精性脂肪性肝病患者胰島素抵抗的臨床研究

周 浩，蔣 妹，陳林飛，何 娜，徐婷婷，駱雪珍 (深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院，廣東 深圳 518110)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝實質細胞脂肪變性、脂肪貯積，肝組織病理學改變和酒精性肝病相似，但無過量飲酒史。研究證實，與胰島素抵抗(IR)、肥胖、遺傳易感性有關，大部分NAFLD患者肝臟、周圍組織存在IR，所以臨床通過改善IR性治療NAFLD[1]。二甲雙胍為降糖類藥物，給藥便捷，可加強胰島素利用率，有多種作用機制，但單純依靠一種降糖藥物療效欠佳。西格列汀為二線口服降糖藥物，可改善胰島功能，降低血糖，保護血管內皮細胞[2]。目前西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD患者對IR的改善作用尚無足夠研究證據(jù)。本研究旨在探討西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對NAFLD患者IR的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年2月～2021年2月本院收治的98例NAFLD患者為研究對象，分為對照組和觀察組各49例。對照組男28例，女21例；年齡35～67歲，平均(41.45±5.36)歲，病程3～8年，平均(4.25±1.43)年。觀察組男27例，女22例；年齡35～68歲，平均(41.48±5.27)歲；病程3～10年，平均(4.20±1.29)年。納入標準：①患者癥狀符合中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝與酒精性肝病學組制定的《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南》[3]中NAFLD的診斷標準；②肝活體組織檢查顯示脂肪性肝病，肝臟影像學顯示彌漫性脂肪肝，不明原因血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)持續(xù)增高半年以上，減肥、改善IR后，脂肪肝影像學、肝酶恢復正常者；③存在IR；④患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①排除全身性疾病，包括嚴重心、肝、肺、腎疾??；②嚴重感染，病毒、酒精、藥物性肝炎，自身免疫性肝病患者；③近期服用過降脂或影響脂類代謝藥物者；④藥物禁忌證者；⑤不能配合治療者。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準同意。

1.2方法：兩組患者均給予常規(guī)飲食及運動干預，嚴格控制飲食，配合輕～中度有氧運動。

對照組采用二甲雙胍(生產企業(yè)：北京京豐制藥，國藥準字H11021518，0.25 g×100片)隨餐服用，起始劑量為1片/次，2次/d，以后根據(jù)療效逐漸加量，一般1.0～1.5 g/d,最多每天不超過2 g(4片)。

觀察組在對照組基礎上加用西格列汀〔生產廠家：Merck Sharp & Dohme Italia SPA(意大利)、杭州默沙東制藥有限公司分裝，國藥準字J20140095，100 mg×7 s〕口服，100 mg/次，1次/d。1個療程3個月。

1.3觀察指標:對比兩組患者治療前后臨床療效、胰島素抵抗指數(shù)、肝功能水平。①臨床療效[4]：顯效：癥狀消除，肝/脾CT比值較前改善≥75%；有效：患者疾病體征及癥狀改善，肝/脾CT比值較前改善≥50%；無效：患者疾病體征及癥狀加重，肝/脾CT比值較前改善≤25%。治療有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：采用全自動生化分析儀檢測患者治療前后空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。③肝功能：次日清晨抽取4 ml空腹肘靜脈血，離心后，采用羅氏ModularDP生化儀檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平。

2 結果

2.1兩組患者臨床療效比較:觀察組患者治療有效率(91.83%)高于對照組(73.46%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%),n=49]

2.2兩組FBG、FINS、HOMA-IR水平比較:治療后兩組FBG、FINS、HOMA-IR水平均降低，且觀察組FBG、FINS、HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組FBG、FINS、HOMA-IR水平比較

2.3兩組肝功能指標比較:治療后兩組ALT、AST水平均降低，且觀察組ALT、AST水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能指標比較

3 討論

NAFLD指除酒精外，由其他損肝因素引起的彌漫性肝細胞大泡性脂肪變，發(fā)病率不斷增高，多發(fā)于2型糖尿病、肥胖人群，是引起高血壓、高脂血癥、動脈硬化性疾病的高風險因素，與心血管疾病發(fā)病及死亡率有關，嚴重影響患者生活質量。具體發(fā)病機制尚未完全闡明，有研究證實其發(fā)病與IR程度、氧化應激、脂質過氧化有關[5]。正常情況下機體內脂肪合成、分解平衡，肝臟內脂質集聚較少，機體存在胰島素抵抗時，脂肪代謝異常，脂肪合成能力減弱，脂肪組織分解釋放大量游離脂肪酸(FFA)，血液循環(huán)中被肝細胞攝取合成三酰甘油，導致肝細胞脂肪病變，繼而引起細胞膜結構、功能改變，細胞膜表面胰島素受體減少，損傷受體功能，降低對胰島素的反應，IR加重。FFA濃度升高損傷胰島素信號，葡萄糖代謝清除率降低，葡萄糖含量升高，糖類聚集導致胰島素分泌增加，引起脂類聚集。脂肪酸被肝細胞利用后生成活性氧自由基，增加TNF-α、IL-6等炎性細胞因子水平，誘發(fā)炎性反應。因此找出明確治療藥物降低患者IR程度從而控制NAFLD發(fā)展為臨床研究熱點。目前治療多采用調血脂、肝功能保護劑、胰島素增敏劑、減肥藥等藥物。

二甲雙胍為雙胍類降糖藥物，作用于肝臟、骨骼肌、脂肪細胞：①可刺激細胞內胰島素受體絡氨酸激酶活性，胰島素受體和胰島素的結合能力提高，機體對胰島素敏感性提高，延緩胃腸道攝取葡萄糖，外周葡萄糖利用率增加，抑制肝、腎過度糖原異生，有效降低血糖、血脂；②阻止炎性因子的表達、釋放，減輕肝臟炎性反應，抑制肝臟損傷；③調節(jié)脂質代謝，阻止脂肪組織分解，減少血液中的游離脂肪酸，抑制肝細胞攝取脂肪酸；④減少血清瘦素含量，避免組織炎性反應和肝臟纖維化等；⑤改善胰島素抵抗；⑥提高抗氧化應激能力[6]。西格列汀為二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，抑制DPP 4降解腸促激素胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，增加GLP-1水平，血糖升高時GLP-1與受體結合，刺激胰島素釋放，延緩胃排空，減少食物攝入，提高胰島β細胞功能，降低血糖；還可保護血管內皮細胞，改善血管病變[7]。韓淑琴等[8]研究表明，采用二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD患者血糖水平降低，降低程度明顯優(yōu)于飲食運動療法。劉燁等[2]研究表明，胰島素強化治療聯(lián)合西格列汀可改善T2DM合并NAFLD患者IR，胰島素敏感性升高，提高胰島β細胞的分泌功能。本研究結果表明肝酶異常和患者糖代謝紊亂有關，主要原因為患者糖脂代謝障礙導致肝脂肪質沉積，肝功能水平下降，ALT、AST改變可預測肝功能情況，為早期胰島素信號傳導異常的標志。韓淑琴等[8]研究表明，二甲雙胍可有效改善T2DM合并NAFLD患者血脂代謝，降低患者肝臟游離脂肪酸含量，減輕肝細胞脂肪變性。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD患者，能夠降低血糖、ALT、AST水平及患者IR程度，改善肝功能，療效顯著。