雄激素受體在三陰性乳腺癌中的表達及臨床意義

徐甜甜，何向明，吳俊蘭，雷桂梅

(1.麗水市婦幼保健院 乳腺外科，浙江 麗水 323000；2.浙江省腫瘤醫院 乳腺外科，浙江 杭州 310011)

三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)占乳腺癌的15%～20%，是一種獨立的病理類型，孕激素受體(PR)陰性、雌激素受體(ER)陰性以及人類表皮生長因子受體-2(Her-2)低表達。較其他類型乳腺癌，TNBC的腫瘤分級更高，不能從內分泌和靶向治療中受益，且預后極差，更容易復發。近年有報道指出，雄激素受體(androgen receptor, AR)在乳腺癌患者中的表達率遠高于ER和PR的表達率，提示AR有望成為TNBC治療的另一個重要靶點。本文觀察AR在TNBC中的表達，分析AR與TNBC患者預后的相關性，以期為TNBC的臨床治療提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧2015年2月—2016年8月在浙江省腫瘤醫院進行治療的非晚期TNBC患者的臨床資料。納入標準：①采用“乳腺癌改良根治術 + 腋窩淋巴結清掃術”治療；②手術前接受或未接受過除化療外其他任何治療，包括內分泌治療、放療等；③術前均進行乳腺B超、乳腺鉬靶、乳腺MRI、胸部CT、腹部及盆腔 B 超檢查，明確腫瘤臨床分期并排除其他轉移性腫瘤；④為新發病例，且均為單側原發性乳腺癌，有完整的病理及臨床資料。排除未經病理檢查的病例，及缺乏本研究所需指標的患者。

1.2 數據收集 收集符合入組標準的所有病例的人口學資料和臨床病理學特征信息及隨訪資料，包括：年齡、月經狀態、體質量指數(BMI)、臨床分期、細胞學分級和Ki67、AR表達情況。隨訪主要采用門診復查登記、微信、電話等方式，隨訪截止日期為 2019 年12 月31 日，記錄患者無瘤生存期(disease-free survival，DFS)及總生存期(overall surviva，OS)。DFS 指從術后第 1 天至腫瘤復發或轉移的時間，OS 指從術后第1天起至任何原因導致的死亡或末次隨訪時間。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件處理數據，以卡方檢驗和精確概率法檢驗來進行差異性分析；用Kaplan-meier法繪制生存曲線。<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 共入組191例非晚期TNBC患者，其中AR陽性50例，AR陰性141例，2組的臨床資料見表1。AR陽性組和陰性組在細胞學分級上差異有統計學意義(<0.05)，在不同年齡、月經狀態、BMI分級、臨床分期和Ki67上差異無統計學意義(>0.05)。

表1 不同人口學和臨床病理特征患者間AR陽性率的比較[n(%)]

2.2 隨訪及生存情況 患者術后隨訪40～59個月，平均49.5個月。AR陽性組和陰性組的DFS率分別為76.0%和56.0%(圖1)，OS率分別為78.0%和79.4%(圖2)。AR陽性組的DFS優于AR陰性組，差異有統計學意義(=5.355，=0.021)，但2組OS差異無統計學意義(=0.047，=0.827)。

圖1 不同AR表達情況患者的 DFS生存曲線

圖2 不同AR表達情況患者的OS生存曲線

3 討論

AR在乳腺癌中的表達較為普遍，而且陽性率高達50%～90%左右，甚至在某些特殊類型的乳腺癌里面，AR的表達要比ER的表達還要常見。近幾年的研究發現，AR在TNBC組織中存在著異常表達現象，而且直接跟TNBC的生存預后質量掛鉤。這提示AR未來將很可能成為TNBC的預測因子，甚至可以作為指導臨床治療的一個新靶點。

ER和PR作為乳腺癌的獨立預后因子，也是內分泌治療的選擇指標，可以給乳腺癌治療方案提供一定價值。但是乳腺癌是高度激素依賴的一類腫瘤，ER、PR陰性患者以及內分泌治療耐藥者在應用內分泌治療的時候，很容易對藥物不敏感從而出現治療無效的情況，即便是治療完畢后，也有很多患者出現預后不良的現象。究其原因可能是乳腺腫瘤發展不僅受到雌、孕激素的影響，還可能受到其他激素的影響，所以在這些特殊類型的乳腺癌中并無靶向藥物的存在。AR是雄激素作用時候的中介物，AR和配體雄激素在乳腺癌的形成與發展中具有重要意義。鄒偉等發現三陰性乳腺癌患者中，AR陽性表達率要低一些，這一點與本研究相符，本次選取的191例TNBC患者中共有50例陽性，綜合陽性率僅為26.18%。有研究已證實AR陽性表達跟ER表達和PR表達呈正相關，而ER和PR又是判斷乳腺癌惡化程度的公認指標，所以AR陽性表達未來也可能成為預測乳腺預后的新型標志物和治療靶標之一。

AR的表達、組織學分級、腫瘤大小等因素都是原發性乳腺癌的預后因素，而且乳腺癌預后良好的標志就是AR陽性表達。有研究認為AR陽性與ER表達、較低的臨床分期、淋巴結陰性、Ki67 指數較低等病理特征相關，而在本研究中，AR陽性組和AR陰性組在組織學分級上具有顯著性差異，而在年齡、月經狀態、BMI分級、臨床分期、Ki67等方面暫未發現顯著相關性。

有研究表明，AR陽性與TNBC的OS之間未發現顯著相關性。也有研究指出，AR的表達與DFS沒有相關性，而且對患者的生存期影響不大。但在本研究中觀察到 AR陽性患者有更高DFS，在這一點上跟之前的研究不符，但是在OS 方面卻未能得出類似結論。分析造成這種現象的原因可能與樣本量較小和隨訪時間較短有關，將來可跟進隨訪，追蹤患者5年甚至更長的DFS 及OS，以期在AR陽性與TNBC預后的相關性方面提供更充分的臨床證據。

綜上所述，在三陰性乳腺癌組織中，AR具有一定表達率，其表達狀態與患者的預后相關。因此，AR的表達狀態在三陰性乳腺癌患者的治療和預后中具有臨床意義，可作為潛在靶點來治療TNBC。