2016—2020年廣東省結核病耐藥監測結果分析

陳燕梅 溫文沛 吳惠忠 徐镠粵 彭柯皓 余美玲

結核病是嚴重危害人類健康的傳染病，也是全球關注的公共衛生問題，目前耐藥結核病的產生和流行成為當前結核病控制工作面臨的一個嚴峻挑戰。2008—2009年廣東省采用二階段隨機抽樣方法確定32個地區為結核病耐藥性基線調查監測點，并以國家結核病耐藥性監測方案為基礎，連續納入32個監測點在監測期間的所有活動性肺結核患者。筆者收集2016—2020年32個耐藥監測點納入的活動性肺結核患者分離菌株的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果，并進行分析，評價廣東省耐藥結核病防控工作效果，為制定結核病防控策略及提升結核病診療質量提供參考。

對象和方法

1.菌株來源：收集2016年1月1日至2020年12月31日廣東省32個耐藥監測點所有活動性肺結核患者作為研究對象，排除監測期間正在進行抗結核治療或不同意接受監測者，最終納入92 851例。收集研究對象臨床信息，對研究對象的痰標本進行涂片和分離培養，培陽菌株采用比例法開展9種抗結核藥物的藥敏試驗及菌群鑒定，共獲得結核分枝桿菌(MTB)分離株30 362株。

2.實驗室檢測：由各監測點對研究對象的痰標本進行涂片和分離培養，市級實驗室收集培陽菌株并采用比例法進行9種抗結核藥物的藥敏試驗及初步菌群鑒定，實驗室檢測均嚴格按照《結核病實驗室檢驗規程》[1]進行操作。監測抗結核藥品分別為異煙肼(INH；0.2 μg/ml)、利福平(RFP；40 μg/ml)、乙胺丁醇(EMB；2 μg/ml)、鏈霉素(Sm；40 μg/ml)、卡那霉素(Km；30 μg/ml)、氧氟沙星(Ofx；4 μg/ml)、卷曲霉素(Cm；40 μg/ml)、丙硫異煙胺(Pto；40 μg/ml)、對氨基水楊酸鈉(PAS；1 μg/ml)。

3.質量控制：市級實驗室每年均參與國家結核病參比實驗室組織的抗結核藥物藥敏試驗熟練度測試和室間質控活動，每批次樣品藥敏試驗均使用國家結核病參比實驗室提供的MTB敏感株(H37Rv)作為質控對照；同時，市級實驗室負責對轄區內的監測點每年至少進行1次現場督導及監測結束后驗收工作。

4.耐藥結核病定義：結核病耐藥、耐多藥、單耐藥、多耐藥的定義參照《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[2]。

結 果

1.耐藥情況：2016—2020年廣東省各年度MTB分離株的耐藥率、耐多藥率、單耐藥率、多耐藥率未見明顯變化，差異無統計學意義，見表1。

表1 2016—2020年各年度廣東省結核分枝桿菌分離株的耐藥情況

2.菌株來源特征分布：30 362株MTB分離株中有8121株對9種抗結核藥品中的至少1種及以上藥品耐藥，耐藥率為26.75%(8121/30 362)，耐多藥率為3.34%(1014/30 362)；不同性別來源菌株的耐藥率和耐多藥率差異無統計學意義；不同年齡組來源菌株耐藥率差異有統計學意義，而耐多藥率差異無統計學意義；不同地區來源菌株耐藥率和耐多藥率差異均有統計學意義，珠三角地區來源菌株的耐藥率和耐多藥率高于粵東西北地區來源菌株；復治患者分離菌株的耐藥率和耐多藥率均高于初治患者分離菌株，差異均有統計學意義，見表2。

表2 2016—2020年廣東省不同來源特征結核分枝桿菌分離株的耐藥情況比較

3.菌株對抗結核藥品耐藥情況：MTB分離株對9種抗結核藥品的任一耐藥率由高至低依次為Sm>INH>RFP>EMB>Ofx>Pto>PAS>Cm>Km，差異有統計學意義(χ2=8889.800，P<0.01)。趨勢分析表明，各年度分離株對4種一線抗結核藥品(INH、RFP、Sm、EMB)及部分二線抗結核藥品(PAS)的耐藥率差異均有統計學意義，菌株對RFP、EMB及PAS耐藥率的變化呈上升趨勢，對INH、Sm的耐藥率的變化呈下降趨勢，對其他藥品耐藥率的變化趨勢穩定，具體見表3。

表3 2016—2020年各年度廣東省結核分枝桿菌分離株對不同抗結核藥品的耐藥情況

表4 2016—2020年各年度廣東省不同治療類型患者來源結核分枝桿菌分離株的耐藥情況

討 論

廣東省2016—2020年結核病耐藥性監測結果表明，MTB分離株的耐藥率(26.75%)低于國家耐藥基線調查結果(39.12%)[3]；但高于福建省[4](19.04%)及上海市[5](21%)，與甘肅省(26.26%)相近[6]；耐多藥率為3.34%，低于上述3個地區監測結果(3.84%、4.98%、8.44%)，同時也低于我國平均水平(4.5%)[7]，與廣東省10年前全省耐藥基線調查耐多藥率(4.9%)結果相比降低[8]，反映廣東省在耐多藥結核病疫情控制方面取得了一定成效。

本研究結果顯示，患者年齡越大，耐藥率越高，在40～59歲人群最高，60歲以上人群耐藥率又下降，趨勢與甘肅省調查結果相似[6]。這可能由于中青年人群對疾病耐受能力強、治療依從性差；處于學習和就業上升期，精神壓力大。廣東省珠三角地區耐藥率及耐多藥率均高于粵東西北地區。廣東省是流動人口大省，珠三角地區經濟較發達，人員流動性強，人口較密集，感染耐藥MTB機會也大；同時，由于該地區醫療水平較高，不排除有較多耐藥結核病患者前往就診。可見，加強流動人口結核病的診斷治療及管理是提升結核病防控效果的重要環節。復治患者的耐藥率和耐多藥率均高于初治患者，提示有抗結核治療史是產生耐藥和耐多藥的危險因素[9]。

本研究結果顯示，廣東省各年度分離MTB菌株對RFP、EMB和PAS耐藥率呈逐年上升趨勢，對INH和Sm耐藥率呈逐年下降趨勢；對Ofx的耐藥率(3.03%)與全國水平(3.49%)[3]、湖南省(5.2%)[10]、福建省(3.63%)[4]相比處于較低水平，可能與近5年廣東省結核病臨床治療方案的調整，不再使用Ofx有關。與國家耐藥基線調查結果中的RFP和EMB耐藥率(9.63%和6.52%)[3]相比，廣東省MTB分離株對RFP和EMB耐藥率仍處于低水平。眾所周知，RFP和EMB是結核病治療方案的常用藥品[11]，使用比較廣泛，在沒有準確的藥敏試驗結果前仍使用該藥品治療可能會造成耐藥譜擴大[12]。這提示廣東省應加快結核病耐藥分子生物學快速檢測技術的應用，以獲得精準治療方案，從而減少耐藥結核病的發生。廣東省MTB分離株對Sm的耐藥率呈下降趨勢，可能與廣東省近年開始減少使用Sm有關。

本研究結果顯示，2016—2020年廣東省初治結核病患者的耐多藥率呈上升趨勢，雖然初治患者耐多藥率較復治患者低，但廣東省每年報告結核病發病數位居全國首位，初治患者基數龐大，造成原始耐藥結核病傳播的風險大；初治患者耐多藥率呈上升趨勢提示廣東省耐多藥肺結核傳播問題需重點關注，應進一步加大耐藥篩查力度，做好傳染源控制工作。另外，復治患者的耐藥率呈下降趨勢，可能與廣東省對復治患者的治療與管理水平及重視程度提升有關，但不排除與較多耐藥復治患者因就診于上一級或外省醫院，而使得本次未能監測到有關。

本研究尚存不足之處，包括：(1)所監測的藥物沿用了當年耐藥性基線調查的種類，與當前實際使用的治療藥物種類有差異；(2)耐藥性監測項目未全面開展基因分型和測序，以致無法探究耐藥結核病的致病機制和傳播機制。

綜上所述，廣東省耐藥結核病流行問題仍然嚴峻，耐藥趨勢未見明顯下降，提示今后應進一步加強對活動性結核病患者的耐藥篩查；同時，菌株對RFP和EMB耐藥率逐年升高的情況，提示推廣快速耐藥篩查技術尤為迫切。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻陳燕梅：直接參與(包括：采集數據、分析/解釋數據)、文章撰寫(包括：起草文章、對文章的知識性內容作批評性審閱)、工作支持(統計分析)；溫文沛：文章撰寫(對文章的知識性內容作批評性審閱)、工作支持(指導)；吳惠忠：文章撰寫(對文章的知識性內容作批評性審閱)；徐镠粵：直接參與(采集數據)、工作支持(統計分析)；彭柯皓、余美玲：直接參與(采集數據)